一、血管内皮生长因子及受体与肿瘤研究进展（论文文献综述）
令狐熙涛[1]（2021）在《菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究》文中研究表明目的:探索菊苣酸在低氧环境中对人BM-EPCs表达HIF-1α和分泌VEGF的影响及血管生成的作用和机制,为菊苣酸抑制肿瘤新生血管形成提供前期体外实验依据。方法:（1）通过密度梯度离心法分离人BM-EPCs并传代扩增。（2）用不同浓度Co Cl2溶液进行低氧诱导,通过CCK-8法检测BM-EPCs的细胞活力,然后通过酶联免疫吸附实验及Western blot检测VEGF的分泌和HIF-1α的表达,观察在低氧环境中BM-EPCs的细胞活力及血管内皮生长因子分泌情况。（3）在不同浓度菊苣酸溶液作用下,通过CCK-8法检测菊苣酸溶液对BM-EPCs活力的影响,然后通过ELISA实验检测菊苣酸溶液对BM-EPCs分泌VEGF的影响,最后分别采用血管生成实验和黏附实验检测菊苣酸溶液对BM-EPCs血管生成能力与黏附能力的影响。（4）在低氧条件下用菊苣酸溶液处理BM-EPCs,然后通过Western blot分析菊苣酸溶液对血管生成相关信号通路分子HIF-1α、AHR及AKT/e NOS等表达的影响。结果:（1）ELISA结果提示低氧可促进BM-EPCs分泌VEGF,且分泌量随Co Cl2溶液浓度增加而增加,Co Cl2溶液浓度在100、150、200μM时差异较对照组具有统计学意义（P<0.05）。Western blot结果显示在Co Cl2溶液作用下HIF-1α表达较对照组明显增高,在150μM时HIF-1α表达量最高。（2）CCK-8结果显示BM-EPCs的细胞活力随菊苣酸溶液浓度增加而逐渐下降。2.5、5μM的菊苣酸溶液对细胞活力影响较小,较对照组无统计学意义（P>0.05）;10、20与40μM的菊苣酸溶液可显着抑制细胞的活力,较对照组有统计学意义（P<0.05）,以40μM菊苣酸溶液抑制作用最显着（P<0.01）。（3）血管生成实验显示在低氧环境中,BM-EPCs的血管生成能力明显增强,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）;加入5、10μM菊苣酸溶液后,BM-EPCs的血管生成能力被抑制,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。细胞黏附实验显示在低氧环境中,BM-EPCs的黏附能力明显增强,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）;5、10μM菊苣酸溶液能抑制低氧条件下BM-EPCs的黏附能力,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。（4）ELISA结果提示低氧可促进BM-EPCs分泌VEGF。5、10μM菊苣酸溶液可抑制低氧环境中BM-EPCs分泌VEGF,与对照组相比差异具有统计学意义（P<0.05）。（5）Western blot结果表明菊苣酸溶液可抑制HIF-1α的表达,较对照组和低氧组明显下调;同时激活AHR的表达,较对照组和低氧组明显上调。Western blot结果还显示AKT/e NOS总表达量较对照组和低氧组未见明显变化,但AKT/e NOS磷酸化的相对表达量较对照组和低氧组明显下调,且下调作用随菊苣酸溶液浓度增加而增强。结论:（1）菊苣酸溶液能抑制低氧环境中BM-EPCs表达HIF-1α和分泌VEGF。（2）菊苣酸溶液能抑制低氧环境中BM-EPCs的细胞活力、黏附能力和血管生成能力。（3）菊苣酸溶液可抑制低氧环境中BM-EPCs的AKT/e NOS磷酸化表达水平。
刘皎皎[2]（2021）在《“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究》文中认为目的:采用随机对照临床试验（RCT）方法观察“补肾生髓成肝”法治疗晚期肝癌的临床疗效,并探究其改善肝癌肝再生微环境的疗效机制,为临床推广应用提供较高级别的循证医学证据。方法:1.采用随机分组法将2017年1月至2020年6月就诊于陕西省中医医院肝病科的入选晚期肝癌患者共126例,基于随机数字表法简单随机分成3组,即西医对照组42例（以下简称西医组）,采用西医综合治疗方案;补肾生髓成肝单独治疗组42例（以下简称中医组）,采用地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁,辨证加减治疗方案;补肾生髓成肝综合治疗组42例（以下简称中西医组）,采用西医治疗组方案基础上加上地五养肝方、抗毒软坚方、左归丸合方化裁,辨证加减。入选后有10例患者脱落（中医组6例,3例因失访脱落,3例因不能坚持治疗脱落;西医组4例,2例因异地就医不便退出,2例因不能坚持治疗脱落）,最终纳入统计分析病例资料的共116例,西医对照组（西医组）38例、补肾生髓成肝综合治疗组（中西医组）42组、补肾生髓成肝单独治疗组（中医组）36例。该研究通过湖北省中医院伦理审查,在中国临床试验注册中心（世界卫生组织国际临床试验平台一级注册机构）完成临床试验注册,注册号:Chi CTR-IOR-17011439。参与研究的患者均自愿签署了知情同意书。对比三组治疗3个月及治疗6个月的生存率及生存期,对比治疗前、治疗后3个月血常规、粪常规加潜血、肝功、血糖、血脂、肾功等指标,对比三组治疗前后的中医证候评分、生存质量评分,并对患者生存期的独立影响因素进行分析。2.依据治疗方案治疗3个月后分别收集中医组、西医组、中西组每组20名患者血清,共60份,正常人群血清18份。收集的血清-80℃冻存于陕西省中医医院肝病实验室。通过悬液芯片系统检测患者血清肝再生相关细胞因子粒细胞集落刺激因子（Granulocyte Colony Factor,G-CSF）、肝细胞生长因子（Hepatocyte Growth Factor,HGF）、干扰素-γ（Interferon-γ,IFN-γ）、白介素-6/8/18（Interleukin-6,IL-6,Interleukin-8,IL-8,Interleukin-18,IL-18）、血小板源性生长因子（Platelet Derived Growth Factor,PDGF-BB）、干细胞因子（Stem Cell Factor,SCF）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Nnecrosis Factor-α,TNF-α）的含量,观察体现“补肾生髓成肝”的中药对这些细胞因子的影响。结果:（1）三组患者治疗前后生存率及生存期比较:治疗3个月及6个月后,中西医组、中医组和西医组生存率比较,有统计学差异（88.10%VS72.22%VS52.63%）、（71.43%VS58.33%VS34.21%）（P<0.05）。治疗后中西医组、中西组和西医组患者生存期比较,具有统计学差异（23.86±17.55VS20.08±19.86VS15.95±16.44）（P<0.05）。（2）三组患者治疗前后肿瘤大小比较:中西医组、中医组和西医组组间比较及前后测量时间比较,差异不具有统计学意义（P>0.05）。（3）三组患者治疗前后肝功指标比较:中西医组患者治疗后直接胆红素水平、间接胆红素水平、谷丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平较治疗前显着降低（P<0.05）,组间比较无统计学差异（P>0.05）。中医组治疗后胆碱酯酶水平较治疗前显着升高,组间比较不具有统计学意义（P>0.05）。三组患者治疗前后白蛋白水平比较,具有统计学意义（P<0.05）;两两比较,中西医组及中医组与西医组比较,具有统计学意义（P<0.05）。（4）三组患者治疗前后其他生化指标比较:三组患者治疗后血常规指标中白细胞水平、中性粒细胞/淋巴细胞比值、血小板水平,中西医组、中医组与西医组比较,差异均具有统计学意义（P<0.05）。三组患者治疗后肌酐水平比较,中西医组、中医组与西医组比较,具有统计学意义（P<0.05）。（5）三组患者治疗前后中医证候评分比较:三组患者治疗前后中医证候评分以时间因素为源的主体内差异及以组别为源的主体间效应,具有统计学意义（P<0.05）。三组患者治疗后的中医证候评分均显着低于治疗前,差异具有统计学意义（P<0.05）。治疗后中西医组、中医组显着低于西医组的中医证候评分,差异具有统计学意义（P<0.05）。（6）三组患者治疗前后生存量表积分比较:三组患者生理机能积分方面治疗后积分均显着高于治疗前,具有统计学意义（P<0.05）。治疗后中西医组、中医组与西医组的社会功能评分比较,差异具有统计学意义（P<0.05）。三组患者在生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较,有统计学意义（P<0.05）,且两两组间比较后中西医组与中医组、西医组的生理职能、躯体疼痛、一般健康状况三个维度的积分组间比较,差异具有统计学意义（P<0.05）。（7）HGF表达水平比较:西医组明显高于中西医组、中医组及正常人群组,差异具有统计学意（2255.17VS1097.76VS1072.39VS882.67）（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制HGF的过度表达。（8）IL-6表达水平比较:中医组、中西医组及西医组均低于正常人群组,且组间差异具有统计学意义（5638.03VS5166.45VS12842.5VS24559.34）（P<0.05）。中西医组、中医组IL-6表达水平明显低于正常人群组,差异具有统计学意义（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗可在一定程度上抑制IL-6的过度表达。（9）IL-18表达水平比较:西医组、中西医组及中医组,比较差异不具有统计学意义（120.345VS82.61VS78.58）（P>0.05）,但均较正常人群组升高（75.165）。提示单用“补肾生髓成肝”或配合西医综合治疗同样可以促进IL-18的表达。（10）PDGF-BB表达水平比较:中医组相对中西医组、西医组降低,差异不具有统计学意义（4677.18VS6140.6VS5534.885）（P>0.05）。但中医组低于西医组及中西医组,且更接近正常人群组（4401.67）。提示单用“补肾生髓成肝”可以抑制PDGF-BB的过度表达。（11）TNF-α表达水平比较:西医组、中西医组、中医组及正常人群组比较差异具有统计学意义（735.955VS244.93VS573.46VS1037.25）（P>0.05）。中西医组TNF-α表达水平明显低于正常人群组,差异具有统计学意义（P<0.05）。提示单用“补肾生髓成肝”可以更好的抑制TNF-α的过度表达。结论:“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌能够显着提高晚期肝癌患者3个月及6个月的生存率及生存期,改善晚期肝癌患者临床症状同时,改善患者各种生化指标。明显降低晚期肝癌患者的中医证候评分,提高患者的生存质量,为临床推广应用提供了较高级别的循证医学证据。“补肾生髓成肝”治疗晚期肝癌患者的疗效机制之一可能是通过抑制晚期肝癌患者HGF、PDGF-BB、TNF-α、IL-6的过度表达,同时升高晚期肝癌患者IL-18的表达,改善肝癌的肝再生微环境及其相关的炎症微环境、免疫微环境、血管新生微环境等。
宫文静[3]（2021）在《ILT4调控非小细胞肺癌血管生成的作用和机制研究》文中进行了进一步梳理研究背景在所有恶性肿瘤中,肺癌的发病率和死亡率均位居首位。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌最主要的类型,占全部肺癌的80-85%。NSCLC起病隐匿,多数患者就诊时已处于疾病中晚期。近年来随着手术、化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等多种治疗手段的发展,NSCLC的预后有了很大改善,但其整体5年生存率仍仅有20%,而复发和转移是NSCLC治疗失败的最主要因素。众所周知,肿瘤的生长和转移依赖新生血管的形成来提供能量及转移路径,因此抗血管生成治疗成为NSCLC整体治疗重要组成部分。目前临床中抗肿瘤血管生成的治疗策略主要包括:针对VEGF/VEGFR通路的大分子单克隆抗体、多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）类药物和血管内皮抑制素等。但由于肿瘤微环境中促血管生成旁路信号的激活、抗体结合力降低等原因,导致现有的抗血管生成药物的临床获益普遍较为短暂;此外,多靶点抗血管生成药物因其作用机制复杂,毒性反应较重,也在某种程度上限制了其临床应用。因此,探索NSCLC血管生成的分子机制,寻找新的有效治疗靶点,开发更具特异性的高效低毒的抗血管生成药物,是克服肿瘤血行转移、提高临床获益的重要研究方向,对提高NSCLC的治疗水平、改善患者预后具有重要意义。免疫球蛋白样转录子（immunoglobulin-like transcripts,ILTs）,也被称为白细胞免疫球蛋白样受体（leukocyte immunoglobulin-like receptors,LIR or LILR）,或单核细胞/巨噬细胞免疫球蛋白样受体（monocyte/macrophage immunoglobulin-like receptors,MIR）。根据胞内基序的作用不同分别将ILTs（LILRs）分为激活性受体LILRA（白细胞免疫球蛋白样受体亚型A,leucocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A）和抑制性受体 LILRB（白细胞免疫球蛋白样受体亚型 B,leucocyte immunoglobulin-like receptor subfamily B）。激活性受体LILRA包括LILRA1-LILRA6这6种受体;而抑制性受体LILRB包括LILRB1-5这5种受体。ILT4又被称为LILRB2、LIR2,单核细胞/巨噬细胞免疫球蛋白样受体10（monocyte/macrophage immunoglobulin-like 10,MIR-10）或 CD85d,是经典的免疫抑制性受体。作为I型跨膜蛋白,ILT4与不同的配体结合,通过胞内3个酪氨酸激酶抑制基序（immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motifs,ITIMs）传递抑制信号至胞内。ILT4起初发现主要表达于髓系细胞包括树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和血小板。最近研究显示它也表达于活化的CD4+T细胞中。ILT4通过抑制树突状细胞的成熟和抗原提呈、诱导巨噬细胞和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）M2 样极化、抑制中性粒细胞的吞噬功能、促进CD4+Th2分化等方式,诱导免疫抑制的微环境。除免疫细胞外,近年来研究发现ILT4在乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、原发性肝癌和非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤细胞也高表达,通过多种机制促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,诱导M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）募集及T细胞老化和免疫浸润。课题组前期通过基因芯片发现ILT4可以上调血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A,VEGF-A）和基质金属蛋白酶 9（matrix metalloproteinase 9,MMP9）这两种促血管生成因子的表达。VEGF-A是血管内皮细胞强有力的促细胞分裂剂,是调控血管生成的经典因子;MMP9也被证实能够促进血管基底膜的分解,诱导内皮细胞迁移,促进新生血管形成。因此我们推测ILT4可能与调控肿瘤新生血管密切相关。由于目前国内外针对ILT4在肿瘤新生血管形成方面的研究尚属空白,考虑到目前NSCLC抗血管生成治疗的局限性,以及我们课题组前期基因芯片的发现,本研究拟从组织水平、细胞水平以及大数据分析进行一系列研究检测ILT4对NSCLC血管生成的作用,并通过体外和体内干预性研究对可能的分子机制进行进一步的探索。该研究结果可能会为ILT4在NSCLC抗血管生成方面的研究带来新的突破。研究目的1.通过免疫组化、qPCR和Western blot检测NSCLC组织和细胞株中ILT4的表达,结合生存随访和GEO（Gene Expression Omnibus）数据库的生存信息,明确ILT4在NSCLC中的表达及预后意义;2.通过检测NSCLC组织中微血管密度（microvascular density,MVD）以及体外研究通过上调和沉默ILT4表达检测ILT4对血管内皮细胞迁移和小管生成的影响,结合数据库分析,明确ILT4对血管生成的作用;3.通过转染过表达、敲低ILT4,检测ILT4调控的促血管生成因子的变化、信号通路蛋白的变化及应用相应的促血管生成因子中和抗体、信号通路抑制剂进行干预,探究ILT4调控血管生成的分子机制;4.利用ILT4过表达/敲除肺癌细胞系建立裸鼠体内移植瘤模型,进一步体内验证ILT4对血管生成的影响及可能的分子机制。研究方法1.通过qPCR和Western blot方法检测NSCLC细胞和正常支气管上皮细胞中ILT4表达,明确ILT4在NSCLC细胞和正常支气管上皮细胞表达的差异,并筛选出内源性低表达ILT4的细胞系H1650、A549和内源性高表达ILT4的细胞系H1299、H1975。2.通过免疫组织化学方法检测ILT4在NSCLC组织和癌旁组织表达的差异,分析ILT4的表达与NSCLC临床病理指标的相关性;随访病人的生存状况,应用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,分析ILT4对NSCLC患者总生存的影响;同时结合Kaplan-Meier Plotter在线生存分析系统,分析ILT4表达对肺癌患者预后的影响。3.应用免疫组化的方法检测NSCLC组织中ILT4表达与肿瘤微血管密度相关蛋白的表达情况,同时结合 GEPIA（gene expression profiling interactive analysis）数据库,统计分析ILT4与微血管密度的相关性,ILT4/CD34共表达与临床病理参数的相关性。4.采用转染技术,将携带ILT4过表达载体的慢病毒转染内源性ILT4低表达的H1650、A549细胞株,上调H1650、A549细胞中的ILT4的表达,空载体作为对照;将携带ILT4短发夹RNA（short hairpin RNA,shRNA）慢病毒转染内源性ILT4过表达的H1975、H1299细胞株,以下调ILT4的表达,空载体作为对照。收集该细胞培养基作为条件培养基,用于培养人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelia cells,HUVECs）。应用 qPCR 和 Western blot实验方法验证转染效果。采用Transwell细胞迁移实验和HUVECs小管形成实验检测ILT4过表达及敲除对血管内皮细胞迁移能力和小管形成能力的影响。5.通过基因芯片技术发现ILT4上调后可引起促血管生成因子VEGF-A和MMP9表达的上调。细胞水平上,通过转染技术上调和下调NSCLC细胞ILT4的表达,利用qPCR和Western blot技术验证ILT4对VEGF-A和MMP9表达的调节作用;组织水平上,通过将NSCLC组织连续切片应用免疫组化验证ILT4与VEGF-A、MMP9在组织中表达的相关性。6.采用转染技术,将内源性低表达ILT4的细胞系H1650和A549过表达ILT4,采用VEGF-A中和抗体或MMP9中和抗体进行干预,收集条件培养基,应用Transwell细胞迁移实验和HUVECs小管形成实验观察条件培养基对血管内皮细胞迁移能力和成管能力的影响。7.结合基因微阵列筛选出ILT4调控的信号通路,采用转染技术过表达和沉默NSCLC细胞ILT4的表达,利用Western blot技术检测ILT4对促分裂素原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路中关键蛋白及其磷酸化水平的影响,包括pERK、ERK、pp38、p38、pJNK和JNK。8.将内源性低表达ILT4的细胞系H1650和A549过表达ILT4后,加入ERK抑制剂、p38抑制剂进行干预,分别阻断ERK信号通路,p38信号通路,应用Western blot方法检测通路抑制后VEGF-A和MMP9的表达情况,采用Transwell细胞迁移实验和小管形成实验观察ERK信号通路在ILT4调控血管生成方面的作用。9.通过慢病毒感染建立稳定ILT4过表达的NSCLC细胞株A549 LV-ILT4和对照组细胞株A549 LV-NC;建立稳定干扰ILT4的NSCLC细胞株H1299 LV-shILT4和对照组细胞株H1299 LV-shNC,选择BALB/c Nude裸鼠皮下注射上述细胞,体内实验观察ILT4对NSCLC细胞体内成瘤能力的影响;利用免疫组化的方法检测移植瘤组织中微血管密度,同时检测促血管生成因子VEGF-A、MMP9和信号通路ERK和pERK蛋白表达,进一步验证ILT4对血管生成能力的影响。研究结果1.ILT4在NSCLC细胞系和NSCLC肿瘤组织中高表达qPCR和Western blot检测显示ILT4在NSCLC细胞中的表达高于正常支气管上皮细胞。内源性低表达ILT4的细胞系为H1650和A549,内源性高表达ILT4的细胞系为H1299和H1975。免疫组化显示ILT4在NSCLC肿瘤组织中的表达高于肿瘤周围正常组织,ILT4在肿瘤组织的阳性表达率为:57.7%（52/90）,在周围正常组织中的阳性率为4.4%（4/90）。2.ILT4表达与NSCLC患者临床病理指标及患者预后的相关性ILT4在NSCLC肿瘤组织中的表达与较晚的TNM分期（III期-IV期,p=0.0104）,淋巴结转移（p=0.001）成正相关。随访90例NSCLC患者生存,Kaplan-Meier生存分析显示ILT4高表达患者的OS低于ILT4低表达患者OS（p=0.0419）。利用Kaplan-Meier Plotter在线生存分析系统分析ILT4对肺癌患者预后的影响,采用包含ILT4基因特定序列的探针进行测探,探针207697xat信息显示ILT4高表达组患者总生存OS（p=0.056）及中位至疾病进展时间FP均低于ILT4低表达组（p=0.022）。3.ILT4表达水平与NSCLC瘤内微血管密度的相关性,ILT4/CD34共表达与临床病理指标的相关性目前尚没有ILT4在NSCLC血管生成方面的研究,我们探索性的分析了ILT4表达水平与NSCLC肿瘤组织中的微血管密度的相关性。采用临床常用的CD34阳性的细胞表达情况代表微血管密度。GEPIA数据库分析提示,ILT4与CD34表达呈正相关;组织标本免疫组化结果提示ILT4高表达组的微血管密度显着高于ILT4低表达组的微血管密度（p=0.0058）。同时ILT4+/CD34+共表达患者,较ILT4-/CD34-组患者,有更高的淋巴结转移率（p=0.0466）,共表达组腺癌的患者比例明显增高（p=0.0 12）。4.ILT4促进HUVECs细胞迁移能力和HUVECs小管形成能力Transwell细胞迁移实验证实过表达ILT4的H1650和A549的条件培养基促进HUVECs细胞迁移,并提高其成管能力;ILT4下调的H1975和H1299的条件培养基抑制HUVECs的细胞迁移,减弱其成管能力。5.ILT4可以上调NSCLC中促血管生成因子VEGF-A和MMP9的表达基因芯片检测提示肿瘤细胞ILT4过表达可引起VEGF-A和MMP9基因表达上调。在细胞水平上,通过qPCR和Western blot结果提示过表达ILT4后的NSCLC细胞系VEGF-A和MMP9的RNA水平和蛋白水平均明显升高;下调ILT4表达后的NSCLC细胞系VEGF-A和MMP9的RNA水平和蛋白水平均显着下降;组织水平上,在病理连续切片中通过免疫组化提示ILT4高表达组织中VEGF-A、MMP9的蛋白表达水平偏高。6.ILT4通过调控NSCLC细胞的VEGF-A、MMP9表达参与血管内皮细胞迁移和HUVECs小管形成内源性低表达ILT4的H1650和A549细胞系过表达ILT4后,加入VEGF-A中和抗体或MMP9中和抗体进行干预,收集条件培养基,培养HUVECs,结果示阻断VEGF-A、MMP9表达后,HUVECs细胞迁移能力明显降低;HUVECs的小管形成能力明显下降。7.ILT4可以激活NSCLC细胞ERK、p38信号通路基因微阵列分析提示上调ILT4后可引起MAPK信号通路中多种基因的表达。MAPK信号通路主要包括ERK通路,JNK通路和p38信号通路。Western blot实验提示H1650和A549细胞过表达ILT4后,肿瘤细胞的pERK、pp38水平升高,H1975和H1299细胞下调ILT4表达后,pERK,pp38蛋白表达水平均明显降低。8.ILT4通过激活ERK信号通路促进VEGF-A、MMP9表达将内源性低表达ILT4的H1650、A549细胞过表达ILT4后,加入ERK抑制剂U0126和p38通路抑制剂SB 203580（20μM）进行干预,培养48小时,收集条件培养基,Western blot提示加入ERK抑制剂U0126后ILT4过表达上调的VEGF-A、MMP9表达被显着逆转,加入p38通路抑制剂对VEGF-A、MMP9表达无影响。9.ILT4通过ERK信号通路调控血管内皮迁移和HUVECs的小管形成Transwell迁移实验和HUVECs小管形成实验证实抑制ERK信号通路后,ILT4上调的血管内皮细胞迁移能力和成管能力均显着逆转。结果提示:ILT4通过ERK信号通路诱导VEGF-A、MMP9表达并调控血管内皮细胞迁移和HUVECs的小管形成。10.ILT4促进NSCLC细胞体内成瘤及血管生成通过裸鼠皮下注射稳定过表达ILT4的NSCLC细胞株A549 LV-ILT4,和注射稳定干扰ILT4表达的细胞株H1299 LV-shILT4,建立裸鼠移植瘤模型,结果提示ILT4过表达组,NSCLC肿瘤生长速度显着快于对照组,ILT4过表达组的肿瘤体积和重量明显大于对照组;干扰ILT4表达组,肿瘤生长速度显着慢于对照组,ILT4干扰组的肿瘤体积和重量明显小于对照组。通过建立裸鼠移植瘤模型,造模4周后,分离肿瘤组织行免疫组化,结果提示ILT4过表达组,肿瘤微血管密度显着高于对照组,VEGF-A和MMP9表达高于对照组,pERK明显高于对照组,ERK表达无明显改变;干扰ILT4表达后,肿瘤微血管密度显着低于对照组,VEGF-A和MMP9表达低于对照组,pERK明显低于对照组,ERK表达无明显改变。体内实验进一步支持ILT4具有促进NSCLC血管生成的潜力。结论1.ILT4在NSCLC组织中及多个NSCLC细胞株中高表达,与更晚的病理分期、淋巴结转移及临床不良预后明显相关,可作为预后预测因子。体内体外实验证实ILT4可促进NSCLC血管生成。2.体外实验证实了 ILT4通过激活ERK信号通路上调VEGF-A、MMP9的表达并促进NSCLC血管内皮细胞迁移和小管形成,体内实验进一步验证了 ILT4对NSCLC血管生成的作用及潜在机制。
陈宏月[4]（2021）在《甲状腺全切除术对甲状腺癌患者VEGF、sFas、sFasL mRNA表达的影响》文中研究表明目的探讨甲状腺全切除术对甲状腺癌患者VEGF、sFas、sFasl m RNA表达的影响,及其与甲状腺癌发生、发展相关炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α的相关性。方法本文采取前瞻性病例自身对照研究的方法,选择2017年12月～2020年12月于我院行甲状腺全切除术治疗的甲状腺癌患者60例作为研究对象。收集所有研究对象的性别、年龄等人口学资料,临床病理类型、病变部位等临床病理特征情况等,同时检测患者手术前和手术30天后VEGF、sFas、sFas L m RNA、及炎症因子（血清IL-6、IL-8）和TNF-α表达水平,比较手术前和术后30天患者血清样本中VEGF、sFas、sFas L m RNA表达水平,以及血清IL-6、IL-8、TNF-α水平及其相关性情况。结果1、甲状腺全切术前和术后,VEGF（t=62.225,P=0.000）、sFas（t=31.113,P=0.000）、sFas L（t=31.113,P=0.000）在甲状腺癌患者中的表达比较,差异具有统计学意义（P<0.05）,且术后VEGF、sFas、sFas L在甲状腺癌患者中的表达水平低于术前。2、甲状腺全切术前和术后,VEGF、sFas、sFas L、IL-6、IL-8和TNF-α在不同性别、<55岁和≥55岁、病理类型、是否转移和病变位置甲状腺癌患者的表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义。3、甲状腺全切术前,除不同性别外,VEGF、sFas、sFas L在<55岁和≥55岁、甲状腺肿瘤临床类型、是否转移、肿瘤部位的表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义;IL-6除不同性别、肿瘤部位外,IL-8除不同性别外,IL-6、IL-8在<55岁和≥55岁、甲状腺肿瘤临床类型、是否转移的表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义;除<55岁和≥55岁、甲状腺肿瘤临床类型、肿瘤部位比较外,TNF-α在不同性别、是否转移的表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义。4、甲状腺全切术后,VEGF、sFas、sFas L、IL-8和TNF-α在不同性别、<55岁和≥55岁、甲状腺肿瘤临床类型、是否转移、肿瘤部位的甲状腺癌患者表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义;除不同性别外,IL-6在<55岁和≥55岁、甲状腺肿瘤临床类型、是否转移、肿瘤部位的甲状腺癌患者表达水平比较,P均<0.05,差异具有统计学意义。5、经Pearson相关性分析,P均<0.05,术前和术后甲状腺癌患者血清中VEGF、sFas、sFas L m RNA水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均呈正相关。结论一、甲状腺全切术后患者VEGF、sFas和sFas L m RNA表达及相关的IL-6、IL-8、TNF-α炎症因子均较甲状腺全切术前降低,说明甲状腺肿瘤被切除后,甲状腺癌患者的在分子层面改善了机体状况,使机体得到了一定程度的恢复。二、甲状腺全切术后,不同性别、不同年龄段、不同临床类型、是否转移和不同肿瘤部位的甲状腺癌患者VEGF、sFas和sFas L m RNA表达及相关的IL-6、IL-8、TNF-α炎症因子也均较甲状腺全切术前有所降低,且不同自身情况上述指标降低程度有不同,提示甲状腺全切术后不同自身情况的患者恢复情况也有差异。三、甲状腺全切术前和术后甲状腺癌患者血清中VEGF、sFas、sFas L m RNA水平与血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均密切相关,提示机体内VEGF、sFas、sFas L m RNA水平与机体炎症反应相关,甲状腺全切手术可降低机体发生炎症反应。
杨露露[5]（2021）在《外周血清VEGF水平在食管鳞癌患者TP方案化疗前后的变化及临床意义》文中进行了进一步梳理背景食管癌居常见恶性肿瘤前列,在我国食管鳞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）是食管癌的主要类型,约占所有病例的90%[1]。化疗是目前晚期ESCC的重要治疗手段之一。研究表明[2-6],几乎所有恶性肿瘤都广泛表达血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）,上调的VEGF与其受体结合通过激活相关通路促进肿瘤进展。且研究表明[7],紫杉醇联合顺铂（TP）方案化疗能降低ESCC患者血清VEGF水平,但其变化水平与近期化疗疗效之间的关系尚未得到充分证实。目的探讨ESCC患者外周血清VEGF水平与临床病理特征之间的关系;观察ESCC患者TP方案化疗期间外周血清VEGF水平的变化情况,分析其与近期疗效的相关性,以期为动态评估TP方案近期疗效提供可参的检测指标。方法筛选2018年12月至2020年6月经新乡医学院第一附属医院病理学检查诊断为ESCC的87例初治患者作为试验组,选取40例同期健康体检者作为对照组,比较两组外周血清VEGF水平。分析ESCC患者外周血清VEGF水平与临床病理参数的关系。使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）评价血清VEGF对ESCC的诊断效能。试验组中有62例患者接受TP方案化疗,比较化疗前、化疗2周期后ESCC患者外周血清VEGF水平,分析其变化水平与近期化疗疗效之间的关系。结果1.试验组患者外周血清VEGF水平260.23（160.68-422.49）pg/m L高于健康对照组96.49（73.90-151.21）pg/m L（P<0.05）。根据试验组ESCC患者的中位VEGF水平,将其分为VEGF高水平组（≥260.23 pg/m L）及低水平组（260.23 pg/m L）。ESCC患者外周血清VEGF水平与性别、年龄、病变部位、肿瘤大小、T分期差异无统计学意义（P均>0.05）,与淋巴结转移、远处转移、临床分期差异具有统计学意义（P均<0.05）。2.应用ROC评估血清VEGF水平对ESCC的诊断效能。血清VEGF水平诊断ESCC的曲线下面积（area under the curve,AUC）为0.863,最佳诊断界值为229.74 pg/m L。3.试验组87例ESCC患者中有62例接受TP方案全身化疗,2周期化疗后ESCC患者的外周血清VEGF水平217.38（127.16-354.26）pg/m L低于化疗前259.84（157.43-433.17）pg/m L,差异具有统计学意义（P<0.05）。4.将疾病进展（progressive disease,PD）组定义为无效组,完全缓解（complete respons,CR）组、疾病稳定（stable disease,SD）组及部分缓解（partial response,PR）组定义为有效组,化疗前血清VEGF水平与近期化疗疗效无相关性（P>0.05）。5.有效组患者化疗2周期后血清VEGF水平较化疗前降低（P<0.05）;无效组患者化疗2周期后血清VEGF水平较化疗前升高（P<0.05）。结论1.ESCC患者外周血清VEGF水平高于健康人;ESCC患者外周血清VEGF水平与肿瘤淋巴结转移、远处转移、临床分期呈正相关。2.ESCC患者TP方案化疗期间,血清VEGF变化水平与近期化疗疗效具有一定相关性,VEGF变化水平可能是动态评估TP方案近期疗效的指标之一。
段红霞,熊朝亮,景林,徐庆吉,刘晶玉,马欣然,王大吉,向建全,何志恒,冯静,阎锡蕴[6]（2020）在《CD146三十年研究的回顾与展望》文中认为CD146分子发现于1987年,最初被认为是黑色素瘤标志分子,随后30余年的研究,逐渐揭示了该分子在早期发育、免疫应答、代谢等生理过程,以及在肿瘤、炎症、自身免疫病中的重要作用及机制.目前认为, CD146不仅是一个黏附分子,还是新生血管、T细胞活化和多种肿瘤的标志分子,更是一种细胞膜受体,接受细胞外信号并调控细胞内多种重要信号途径.最近,越来越多的临床研究报道,无论是细胞膜表面的CD146,还是血清和其他体液中的可溶性CD146（soluble CD146, sCD146）,都已成为多种疾病诊断和预后评价的重要参考,将成为疾病治疗的新靶点.迄今,全球已有40余株CD146抗体,有些治疗性抗体已进入临床试验阶段.本文全面回顾了CD146的研究历史,分析了当前亟待解决的关键科学问题,展望了其未来临床应用的潜能,以期为全面认识CD146,充分发挥其在疾病诊疗中的价值提供更多借鉴.
乔郭洁[7]（2020）在《SEMA3C错义突变在肝癌发生发展中的作用和机制的研究》文中研究表明目的:神经轴突导向因子Semaphorin3C（信号素SEMA3C）在多种肿瘤中都有表达,但是它在不同类型肿瘤细胞中对于细胞的增殖侵袭转移等功能的影响结果不同,因为SEMA3C突变在肝癌发生过程中的研究还未有先例,而且SEMA3C在肿瘤中异常表达的作用机制也尚未被阐明。所以本研究主要探讨SEMA3C突变在肝癌生长、侵袭转移中的作用机制,并分析抑制剂凡德他尼（Vandetanib）对SEMA3C表达异常的作用效果。方法:1、采用外显子组测序方法对40例肝癌病人的肿瘤标本进行测序。2、构建SEMA3C野生型WT和突变型MT的真核表达载体。3、研究过表达SEMA3C的野生型和突变型rs1527482 G>A对肝癌细胞的迁移能力,克隆形成能力,增殖能力,并对此分子机制进行分析。生长因子受体酪氨酸激酶（RTK）途径激活是介导肿瘤生长、生存和治疗抵抗的关键机制。同源配体在这些RTK途径的自分泌或旁分泌刺激中起着关键作用。本文展示了SEMA3C通过自身受体丛蛋白PLXND1和PLXNB1以一种与配体无关的方式驱动包括EGFR、VEGFR2和MET在内的多个RTK的激活。4、研究过表达SEMA3C的野生型和突变型对裸鼠皮下成瘤能力的影响,以及EGFR抑制剂凡德他尼（Vandetanib）对皮下瘤的疗效,SEMA3C抑制是治疗晚期肝癌的新策略。结果:1、在40例肝癌病人的外显子组测序结果中发现,在20例高转移潜能病例组中SEMA3C突变rs1527482 G>A有8例,在20例低转移潜能组病例中SEMA3C突变rs1527482 G>A有1例。2、在肝癌细胞系PLC/PRF/5和Hu H-7中,SEMA3C突变型（MT）稳转株的侵袭迁移能力,克隆形成能力,增殖能力均比野生型（WT）和空载体对照组（NC）增强,但NC,WT,MT三者之间的细胞凋亡水平无明显差异。3、在肝癌细胞系PLC/PRF/5的裸鼠皮下瘤模型中,非喂药组中SEMA3C突变型（MT）的肿瘤质量与体积比野生型（WT）和空载体对照组（NC）大很多,凡德他尼（Vandetanib）用药组中,NC,WT,MT三组皮下瘤均明显减小,从减小幅度上来看,MT减小的更多。结论:本研究表明,SEMA3C对肝癌的发生发展具有重要作用。综上所述,在肝癌中高表达SEMA3C或者表达rs1527482 G>A突变的SEMA3C可以作为诊断肝癌的候选标志物;同时,它在肝癌中表现为促癌基因的特点和功能,将为阐明SEMA3C表达异常与肝癌发生发展机制的关系奠定理论基础,并为肝癌的临床治疗和诊断提供了新的靶点和方向。
马婷婷[8]（2020）在《安罗替尼三线及以上方案治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效及预后因素分析》文中研究说明背景结直肠癌（colorectal cancer,CRC）是消化系统常见的恶性肿瘤之一,2018年世界癌症统计数据显示,结直肠癌在全球癌症发病率中排名第三,新增病例数已达180多万人,新增死亡病例数88.1万人,占癌症总死亡病例数的十分之一,死亡率仅次于肺癌,位居恶性肿瘤相关致死原因的第二位。随着全球经济的发展和生活方式的改变,结直肠癌的发病率持续增加。我国是结直肠癌高发国家,发病率和死亡率在中国恶性肿瘤中分别排名第三和第五,伴随我国经济的迅猛发展,饮食结构、生活方式、心理因素的改变,加上民众早期筛查的意识薄弱,发病率和死亡率在我国居高不下,且结直肠癌一般直至病情晚期才会出现明显的症状表现,因而容易被患者忽视,50%的患者就诊时病情已达中晚期或者出现远处转移。近年来,以血管内皮生长因子和表皮生长因子受体为靶点的单克隆抗体等抗癌新药相继上市为结直肠癌患者带来了比单纯化疗更大的获益,使得晚期患者的总生存期增加了一倍,达到3年。尽管治疗方案不断优化,使得一线或二线标准治疗失败后疾病进展的结直肠癌患者有机会接受进一步诊疗,但仍有2/3的患者不能从化疗、免疫及靶向药物治疗中获益,特别是老年患者,体质弱、化疗不良反应和并发症较明显,目前临床上对于晚期转移性结直肠癌患者的三线及以上治疗可选择的药物依然有限。安罗替尼是最早由我国研发的抗肿瘤血管生成新药,是一种口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,具有抗血管生成作用并抑制肿瘤细胞生长。2018年5月在我国上市,批准用于晚期NSCLC患者的三线及以上治疗,且目前多项针对其他恶性实体肿瘤的临床试验已陆续开展,已取得明显的临床获益。目的观察安罗替尼在晚期转移性结直肠癌患者中的临床疗效及分析预后影响因素。方法本研究通过回顾性分析2017年1月到2019年10月河南大学第一附属医院肿瘤科收治住院的38例晚期转移性结直肠癌患者的临床资料。使用Excel表进行数据收集记录,应用SPSS22.0软件包对收集所得的资料数据进行统计分析,通过Kaplan-Meier方法和Log-rank检验进行组间单因素生存分析,以绘制生存曲线图。单因素生存分析显示具有统计学意义的因素,引入Cox比例风险回归模型进行多因素生存分析。结果本研究共纳入38例晚期转移性结直肠癌患者,均可进行疗效评价,其中客观缓解率（objective response rate,ORR）为4例（10.5%）,疾病控制率（disease control rate,DCR）为23例（60.5%）,总体中位无进展生存期（progression free survival,PFS）为6.7个月。K-M单因素分析示:无肝转移者（15例,39.5%）,中位PFS为8.9个月,肝转移者（23例,60.5%）,中位PFS为4.1个月,两组之间具有统计学差异（P=0.009）;肿瘤原发部位位于左半结肠者（20例,52.6%）,中位PFS为7.9个月,位于右半结肠者（18例,47.4%）,中位PFS为4.1个月,两组之间具有统计学差异（P=0.031）;ECOG评分0-1分（15例,39.5%）,中位PFS为8.9个月,ECOG评分2分（23例,60.5%）,中位PFS为4.9个月,两组之间具有统计学差异（P=0.037）。综上,肝转移、肿瘤部位、ECOG评分与患者的预后相关,其他因素如性别、年龄、化疗方案线数、贝伐单抗治疗、手术、RAS基因、肺转移等因素在本研究中未显示出对患者预后的影响。COX生存分析显示:肿瘤原发部位（P=0.030）是影响晚期m CRC患者PFS的独立影响因素,与现有相关的其他研究结果相一致。安罗替尼治疗后1-2级不良反应主要为高血压（11例,28.9%）、乏力（9例,23.6%）、恶心呕吐（8例,21%）、手足综合征（7例,18.4%）;3-4级不良反应有高血压（3例,7.8%）、手足综合征（1例,2.6%）、谷丙转氨酶（1例,2.6%）、蛋白尿（2例,5.2%）。结论（1）安罗替尼用于三线及以上治疗晚期转移性结直肠癌疗效肯定,具有一定的疾病控制和生存获益,不良反应可控,安全性及耐受性良好,值得临床进一步应用。（2）肝转移、肿瘤部位、ECOG评分与患者的预后相关,多因素分析中肿瘤原发部位为独立影响因素,与现有同类别研究结果相一致。
韦芊含[9]（2020）在《shRNA干扰Vegfr2研究洛克沙胂体内促血管作用及对VEGFR2-mTOR的影响》文中研究说明洛克沙胂（Roxarsone,Rox）具有促生长、抗菌、抗球虫等功效,作为饲料添加剂在畜禽生产中被广泛使用。但近年来研究表明Rox在体内外可促进血管生成,存在着诱导血管新生相关疾病发生的风险。VEGF可与血管内皮细胞表面的VEGFR2结合进而将信号传导至下游,对血管新生发挥调控作用。mTOR是PI3K/AKT信号通路的下游分子,在肿瘤生成和血管生成中具有调控作用。本课题组前期研究中发现Rox在体内外能够促进血管生成,使VEGF/VEGFR2以及PI3K/AKT表达上调。本文借助课题组前期构建的靶向Vegfr2基因shRNA重组慢病毒,转染大鼠血管内皮细胞并用于小鼠基质胶塞模型,以及利用小鼠黑色素移植瘤模型的体内试验,通过Rox或雷帕霉素处理,考察对基质胶塞、移植瘤及其血管生长的影响;Western Blot检测VEGF/VEGFR2、mTOR相关蛋白的表达,研究Rox体内促血管生成中VEGF/VEGFR2-mTOR 调节机制。在小鼠基质胶塞模型的体内试验中,血管内皮细胞与基质胶注射于小鼠皮下,建立基质胶塞模型。不同处理如下:PBS组、1.0 μM Rox处理组、shRNA干扰与Rox共处理组（Rox+RNAi组）、shRNA干扰组（RNAi组）。测定胶塞的重量、体积及血红蛋白含量,并对胶塞进行HE染色及CD34免疫组化分析,Western Blot检测VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR的表达。结果表明,Rox组基质胶塞体积、重量及血红蛋白含量均显着增加,分别是PBS组的2.10、1.69、1.49倍;胶塞组织中VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白的表达水平亦显着升高（P<0.05）。与Rox组相比,Rox+RNAi组胶塞的体积、重量、血红蛋白、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白的表达均显着调降低（P<0.05）。靶向Vegfr2基因shRNA干扰可显着抑制Rox对基质胶塞的生长及其血管生成的促进作用,对Rox引起的mTOR信号上调也有显着抑制作用。在小鼠B16F10黑色素移植瘤模型中,不同处理分组如下:PBS组、25 mg/kg Rox组、shRNA干扰与Rox共处理组（Rox+RNAi组）、shRNA干扰组（RNAi组）、阴性shRNA感染对照组（NC组）。重组慢病毒与B16F10细胞注射于小鼠腋下,于注射第二天连续7天灌胃给予Rox或PBS,每天1次。测量小鼠体重、肿瘤体积及重量;肿瘤组织进行HE染色及CD34免疫组化分析,Western Blot检测VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR的表达。结果表明Rox处理组小鼠的移植瘤体积和重量均显着增加,瘤重约为PBS组的1.53倍;Rox+RNAi组瘤重极显着减小,约是Rox组的0.65倍。Rox组肿瘤组织中VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白的表达均显着上调（P<0.05）。与Rox组比较,Rox+RNAi组肿瘤组织中VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白表达均显着降低（P<0.05）。靶向Vegfr2基因shRNA干扰可显着抑制Rox对B16F10移植瘤及其血管生长的促进作用,对Rox引起的mTOR信号上调也有显着抑制。在大鼠血管内皮细胞的体外试验中,不同处理分为PBS组、1.0μM Rox处理组、靶向Vegfr2基因shRNA干扰与Rox共处理组（Rox+RNAi组）、shRNA干扰组（RNAi组）、Rox与雷帕霉素共处理组（Rox+RAPA组）、雷帕霉素处理组（RAPA组）和shRNA阴性对照组（NC组）。MTT法检测血管内皮细胞的活性,Western Blot检测VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR的表达。结果表明Rox能够促进血管内皮细胞生长,显着上调VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白的表达（P<0.01）。与Rox组比较,Rox+RNAi组细胞活力、VEGF、VEGFR2、mTOR和p-mTOR蛋白水平均显着降低（P<0.05）;Rox+RAPA组VEGFR2及mTOR表达无显着差异,但VEGF和p-mTOR的表达极显着降低（P<0.001）。靶向Vegfr2基因的RNA干扰可显着抑制Rox对内皮细胞生长,及VEGF/VEGFR2-mTOR信号的促进作用;RAPA可抑制Rox对内皮细胞的促进作用,并下调VEGF、p-mTOR蛋白的表达。综上所述,洛克沙胂在体内可显着促进基质胶塞和小鼠黑色素移植瘤的生长及其血管生成,靶向Vegfr2基因RNAi可有效抑制洛克沙胂对基质胶塞和黑色素移植瘤的生长及血管生成。VEGF/VEGFR2-mTOR信号在Rox体内促血管生成中发挥重要调节作用。
李存娣[10]（2020）在《VEGF-A及其受体VEGFR2在肝细胞癌中的表达及意义》文中指出目的:检测肝细胞癌（HCC）患者外周血血清中VEGF-A蛋白水平、HBV-DNA载量及HCC癌灶组织与正常肝组织中VEGF-A、VEGFR2 mRNA表达水平,分析VEGF-A与HCC患者病毒负荷、TNM分期、病理分期、血管侵犯和淋巴转移等临床病理因素间的关系,探讨VEGF-A及其受体VEGFR2在HCC病程进展及预后中的作用。方法:基于我国原发性肝癌规范诊疗标准（2017/2019版）,选取乙肝相关性肝细胞癌患者依据肿瘤分期分级进行分组。以ELISA法检测外周血血清中VEGF-A蛋白表达水平,qPCR法检测外周血血清中HBV-DNA载量;冰冻癌灶组织研磨后Trizol提取总RNA,逆转录后以PCR法检测VEGF-A、VEGFR2 mRNA表达;以GAPDH为内参,SPSS20.0分析各因子在肝癌患者与正常对照中的差异表达,SABC免疫组化半定量检测VEGF-A、VEGFR2蛋白含量。分析肝癌患者各因子在不同TNM分期、病理分期的差异以及VEGF-A及其受体表达与患者血管侵犯和淋巴转移等临床病理因素间的关系及肝脏弹性与VEGF-A的相关性。结果:肝癌患者外周血VEGF-A及组织VEGF-A、VEGFR2均高于正常对照组（P<0.05）。血清VEGF-A含量在不同TNM分期患者中差异显着（P=0.040）,在不同病理分级间差异无统计学意义;HBV-DNA载量与在不同病理分级、TNM分期间的含量差异均无统计学意义（P>0.05）,且VEGF-A与HBV-DNA表达的相关性无统计学意义（P>0.05）,但与HBV-DNA（+）患者的HBV-DNA表达呈正相关;血清VEGF-A在肿瘤直径（d>5cm,d<5cm）（t=3.639,P=0.001）、血管浸润（+/-）（t=11.754,P=0.000）、淋巴结转移（+/-）（t=3.537,P=0.001）、HBV-DNA（+/-）（t=2.213,P=0.032）组的表达水平不同,前者血清VEGF-A均高于后者且其差异有统计学意义（P<0.05）;而不同性别组间表达差异并无统计学意义（P>0.05）。以血清VEGF-A最佳临界值213ng/L作为高VEGF-A与低VEGF-A组绘制生存曲线,发现高VEGF-A组无疾病进展生存率（Progressionfree survival,PFS）（χ2=4.263,P=0.039）和总体生存率（Overall survival,OS）（χ2=3.993,P=0.046）低于低VEGF-A组;且高VEGF-A组复发率高,血管侵犯风险高,TNM分期Ⅲ、Ⅳ者多,分化差。肝癌患者及正常对照者血清中VEGF-A含量,分别为（297.30±239.30）ng/L和（167.00±119.41）ng/L,HCC 患者血清 HBV-DNA 含量为（1.79±4.64）,差异均有统计学意义（t=4.346,P=0.041）、（t=4.442,P=0.000）。不同 TNM 分期VEGF-A 与 HBV-DNA 水平为:Ⅰ期（（193.25±96.88）ng/L,1.01±2.48）,Ⅱ期(（279.69±105.75ng/L,1.05±2.82）,Ⅲ期（（352.88±201.17）ng/L,2.95±3.20）,Ⅳ期（（429.89±280.25）ng/L,1.86±2.84）,不同 TNM 分期 VEGF-A 蛋白表达水平差异（F=5.010,P=0.040）具有统计学意义,而HBV-DNA未见（F=1.523,P=0.221）。不同病理分化等级VEGF-A与HBV-DNA水平为:高分化（（142.00士94.99）ng/L,1.57±2.70）,中分化（（316.81±198.73）ng/L,1.93±2.96）,低分化（（323.67±212.38）ng/L,1.57±2.86）,不同病理分期分级间 VEGF-A（F=2.404,P=0.101）与HBV-DNA（F=0.090,P=0.914）表达水平的差异则无统计学意义（P>0.05）。肝癌患者血清VEGF-A与HBV-DNA表达水平呈微弱相关（r=-0.161,P=0.264）,但无统计学意义（P>0.05）,且在仅HBV-DNA（+）的HCC患者中,血清VEGF-A与HBV-DNA表达仍呈中度正相关（r=0.559,P=0.030）且具统计学意义（P<0.05）。VEGF-A 与 HBV-DNA 在 TNM-Ⅰ、Ⅲ期呈微弱相关（r=0.137,P=0.575;r=0.030,P=0.911）,在 TNM-Ⅱ、Ⅳ期呈中度相关（r=-0.624,P=0.185;r=-0.489,P=0.181）,但差异均无统计学意义（P>0.05）;VEGF-A与HBV-DNA在不同分化阶段均呈微弱相关（r=-0.177,P=0.703;r=-0.063,P=0.736;r=0.149,P=0.643）,但差异均无统计学意义（P>0.05）。依据影像学、组织病理等特征将HCC患者血清VEGF-A进行分组对比,发现VEGF-A在肿瘤直径分组（t=3.399,P=0.000）、血管浸润组（+/-）组（t=11.754,P=0.000）、淋巴转移（+/-）组（t=3.537,P=0.001）组、HBV-DNA（+/-）表达组（t=2.213,P=0.032）的表达水平不同,其差异有统计学意义（P<0.05）,而性别组的差异则无统计学意义（P>0.05）,血清总蛋白与白球比在肿瘤直径>5cm 组（t=3.745,P=0.000）（t=2.590,P=0.013）、血管浸润组（t=4.055,P=0.000）（t=2.734,P=0.009）、HBV-DNA（+）组（t=2.068,P=0.044）（t=2.434,P=0.019）均低于阴性组,而有无淋巴转移和性别分组差异无统计学意义。以血清VEGF-A最佳临界值213ng/L分为高VEGF-A与低VEGF-A组,分别以事件“复发”“血管浸润”“TNM后期（Ⅲ、Ⅳ）”“低分化”为结局绘制HCC患者生存曲线。发现低表达VEGF-A组的无疾病进展生存率（χ2=4.263,P=0.039）和总体生存率（χ2=3.993,P=0.046）曲线较高,下降平缓,复发率低,血管浸润者（χ2=11.260,P=0.001）（χ2=12.302,P=0.000）少,处于 TNM-Ⅲ、Ⅳ期者（χ2=3.633,P=0.057）和（χ2=4.192,P=0.041）少,低分化者少（χ2=4.859,P=0.028）（χ2=5.702,P=0.017）,且具有统计学意义（p<0.05）。癌灶组织VEGF-A、VEGFR2的cDNA凝胶扫描结果显示,HCC患者组（18例）的 VEGF-A（t=6.061,P=0.000）及 VEGFR2（t=14.809,P=0.000）条带荧光强度均高于正常健康对照组（3例）,差异具有统计学意义（P<0.05）。VEGF-A（F=4.751,P=0.017）、VEGFR2（F=3.514,P=0.044）在不同 TNM 分期肝癌组织中表达水平不同,差异具有统计学意义（P<0.05）;VEGF-A(F=2.274,P=0.137、VEGFR2（F=2.192,P=0.146）在不同分化程度的HCC组织中的表达水平差异无统计学意义。VEGF-A与VEGFR2在HCC组织中表达呈高度正相关（r=0.844,P=0.000）,具有统计学意义（P<0.05）;发现 HBV-DNA（+）组 VEGF 及 VEGFR2表达水平分别为（1.13±0.15）（0.95±0.13）,高于 HBV-DNA（-）组（0.88±0.07）（0.72±0.06）,且差异具统计学意义（t=4.464,P=0.000）（t=3.555,P=0.003）。免疫组化法检测结果显示VEGF-A与VEGFR2主要分布于肝癌细胞胞浆,VEGFR2也见于血管内皮细胞。中分化肝癌细胞胞浆中VEGF-A着色颗粒丰富,而低分化肝癌细胞胞浆中VEGF-A着色颗粒未见明显增强。VEGFR2不仅高表达于肝癌组织血管内皮细胞,而且在中分化肝癌细胞胞膜和胞浆内VEGFR2着色强度最高,提示中分化肝癌细胞胞膜的内翻转能力仍较强,可将VEGFR2富集于细胞膜表面高表达。肝癌组织（18例）中VEGF-A、VEGFR2蛋白表达高于正常对照（3例）（P=0.045）（P=0.019）,而两者表达在不同分化程度组中不同,但差异并无统计学意义（P>0.05）。瞬时弹性成像术（transient elastography,TE）分析发现HCC患者肝硬度（15.41±3.96）kpa显着高于正常肝脏（4.76±1.32）kpa（P<0.05）;组织 VEGF-A（r=0.488,P=0.040）与 VEGFR2（r=0.401,P=0.099）表达与肝脏硬度（Liver stiffness measurement,LSM）呈正相关,但VEGFR2与LSM的相关性并无统计学意义。结论:肝细胞癌患者外周血中的VEGF-A、癌灶组织中的VEGF-A与VEGFR2明显升高。TNM分期高者,VEGF-A水平较高。血管浸润（+）、HBV-DNA（+）的肝癌患者VEGF-A水平升高更显着;HBV-DNA可促进肝癌患者VEGF-A过表达。组织VEGF-A与其受体VEGFR2表达呈正相关,二者的高表达促进肝癌生长;血清高VEGF-A者的总体生存率和无病生存率较低,复发率较高。高表达VEGF-A、VEGFR2的肝癌患者LSM值明显增加,彼此呈中度正相关,并预示病情恶化、预后较差。图26;表27;参78。
二、血管内皮生长因子及受体与肿瘤研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、血管内皮生长因子及受体与肿瘤研究进展（论文提纲范文）
（1）菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 肿瘤新生血管形成机制与治疗的相关研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（2）“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文名称缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 “补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察 |
| 1 一般资料 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 纳入标准 |
| 2.2 排除标准 |
| 2.3 剔除标准 |
| 2.4 退出标准 |
| 2.5 中止标准 |
| 2.6 观察指标:包括安全性观察指标和疗效性观察指标 |
| 2.7 疗效判断 |
| 3 治疗方法 |
| 4 统计学分析 |
| 5 结果 |
| 5.1 三组患者基线资料比较 |
| 5.2 三组患者治疗前后生存率及生存期比较 |
| 5.3 三组患者治疗前后肿瘤大小比较 |
| 5.4 三组患者治疗前后生化指标水平比较 |
| 5.5 三组患者中医证候评分比较 |
| 5.6 三组患者生存质量评分比较 |
| 5.7 观察指标对患者疗效及预后的影响 |
| 讨论 |
| 1 “补肾生髓成肝”对晚期肝癌患者生存率及生存期的影响 |
| 2 肝癌肝再生微环境及“补肾生髓成肝”的改善作用 |
| 3 “补肾生髓成肝”对患者中医证候评分及生存质量的影响 |
| 4 “补肾生髓成肝”对患者并发症及预后的影响 |
| 参考文献 |
| 第二部分 “补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的疗效机制研究 |
| 1 研究样本及方法 |
| 1.1 材料与方法 |
| 1.2 实验操作流程 |
| 2 统计学处理方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 肝再生相关细胞因子正态性检验结果 |
| 3.2 肝再生相关细胞因子在各组人群中表达的差异性 |
| 3.3 肝再生相关细胞因子表达水平之间的相关性分析 |
| 讨论 |
| 1 “补肾生髓成肝”疗法相关研究进展 |
| 2 “补肾生髓成肝”改善肝再生微环境防治肝癌的疗效机制 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述一 肝癌微环境的研究现状 |
| 参考文献 |
| 文献综述二 中医药影响肝癌微环境的研究进展 |
| 参考文献 |
| 中医证候评分量表 |
| SF-36 |
| 在校期间论文发表情况 |
| 致谢 |
（3）ILT4调控非小细胞肺癌血管生成的作用和机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 ILT4对非小细胞肺癌血管生成的作用和预后分析 |
| 前言 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 第二部分 ILT4调控非小细胞肺癌血管内皮细胞迁移和血管生成的机制研究 |
| 前言 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 第三部分体内验证ILT4通过诱导血管生成促进肿瘤进展 |
| 前言 |
| 实验材料 |
| 实验方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 附图表 |
| 参考文献 |
| 综述:ILT4和VEGF-A的研究现状与进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 攻读博士学位期间发表的学术论文 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 |
| 外文论文Ⅰ |
| 外文论文Ⅱ |
（4）甲状腺全切除术对甲状腺癌患者VEGF、sFas、sFasL mRNA表达的影响（论文提纲范文）
| 中文论着摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略表 |
| 前言 |
| 资料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 本研究创新性自我评价 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 一、文献综述 恶性肿瘤的病理机制及Fas/FasL系统在其中的作用研究 |
| 参考文献 |
| 二、在学期间科研成绩 |
| 三、致谢 |
| 四、个人简介 |
（5）外周血清VEGF水平在食管鳞癌患者TP方案化疗前后的变化及临床意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 实验结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述:血管内皮生长因子在食管癌中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 攻读学位期间发表文章情况 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
（6）CD146三十年研究的回顾与展望（论文提纲范文）
| 1 CD146的发现及命名 |
| 2 CD146的表达调控及翻译后修饰 |
| 2.1 CD146的基因组定位及结构 |
| 2.2 CD146在胚胎发育时期的动态表达 |
| 2.3 CD146在正常组织中的表达 |
| 2.4 CD146在病变组织中的表达 |
| 2.5 CD146的表达调控 |
| 2.6 CD146的翻译后修饰 |
| 3 CD146与信号转导 |
| 3.1 CD146作为细胞膜受体参与信号传导 |
| 3.2 CD146参与调控细胞骨架重排 |
| 3.3 CD146的反馈调节机制 |
| 4 CD146与发育 |
| 4.1 CD146与神经系统发育 |
| 4.2 CD146与循环系统发育 |
| 4.3 CD146与胚胎植入和极性建立 |
| 4.4 CD146的“极性”特征 |
| 4.5 CD146在发育领域的应用前景 |
| 5 CD146与间充质干细胞 |
| 5.1 CD146是MSCs的标志分子 |
| 5.2 CD146推动对间充质干细胞认知的发展 |
| 5.3 CD146与MSCs功能的相关性及其在应用研究中的意义 |
| 6 CD146与肿瘤及肿瘤微环境 |
| 6.1 CD146是肿瘤“恶性”的标志分子 |
| 6.2 CD146调控肿瘤增殖和转移的机制 |
| 6.3 CD146重塑肿瘤微环境 |
| 6.4 CD146成为肿瘤治疗新靶点 |
| 7 CD146与免疫 |
| 7.1 CD146是T细胞活化的标志分子 |
| 7.2 CD146+T细胞的功能 |
| 7.3 CD146与T细胞免疫相关疾病 |
| 7.4 CD146与其他免疫细胞 |
| 8 可溶性CD146 |
| 8.1 sCD146的来源 |
| 8.2 sCD146与疾病诊断 |
| 8.3 sCD146的生理功能 |
| 9 CD146抗体 |
| 9.1 CD146抗体与靶向治疗 |
| 9.2 CD146抗体的临床诊断意义 |
| 9.3 CD146的其他抗体 |
（7）SEMA3C错义突变在肝癌发生发展中的作用和机制的研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 1.肝癌 |
| 2.SEMA3C与肿瘤 |
| 2.1 SEMA3C蛋白简介 |
| 2.2 SEMA3C在发育中的功能 |
| 2.3 SEMA3C在癌症和癌干细胞中的作用 |
| 2.4 SEMA3C受体在癌变中的作用 |
| 2.5 针对SEMA3C及其受体的治疗策略 |
| 第一章 SEMA3C在肝癌患者中的突变情况以及过表达载体和稳转株的构建 |
| 1.材料方法 |
| 1.1 组织样本和细胞株 |
| 1.2 主要实验仪器、试剂与材料 |
| 1.3 主要实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2.研究结果 |
| 2.1 SEMA3C在肝癌临床组织样本中突变情况 |
| 2.2 SEMA3C在不同肝癌细胞系中的表达情况 |
| 2.3 SEMA3C过表达稳转株的构建 |
| 3.讨论 |
| 第二章 过表达SEMA3C对肝癌细胞体外功能的影响 |
| 1.材料方法 |
| 1.1 实验样本细胞株 |
| 1.2 主要实验仪器、试剂与材料 |
| 1.3 主要实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2.研究结果 |
| 2.1 过表达SEMA3C对肝癌细胞增殖的影响 |
| 2.2 过表达SEMA3C对肝癌细胞克隆形成的影响 |
| 2.3 过表达SEMA3C对肝癌细胞迁移的影响 |
| 2.4 过表达SEMA3C对肝癌细胞凋亡的影响 |
| 3.讨论 |
| 第三章 SEMA3C影响RTK通路 |
| 1.材料方法 |
| 1.1 实验样本细胞株 |
| 1.2 主要实验仪器、试剂与材料 |
| 1.3 主要实验方法 |
| 2.研究结果 |
| 2.1 过表达SEMA3C激活RTK通路 |
| 2.2 SEMA3C的6个受体的敲低稳转株的构建 |
| 2.3 SEMA3C通过受体PLXND1和PLXNB1 激活RTK通路 |
| 3.讨论 |
| 第四章 Vandetanib通过RTK抑制肝癌生长 |
| 1.材料方法 |
| 1.1 实验动物和细胞株 |
| 1.2 主要实验仪器、试剂与材料 |
| 1.3 主要实验方法 |
| 1.4 统计学方法 |
| 2.研究结果 |
| 2.1 肝癌细胞对Vandetanib的 IC50值 |
| 2.2 Vandetanib对肝癌细胞RTK通路的影响 |
| 2.3 Vandetanib抑制肝癌皮下瘤的生长 |
| 2.4 Vandetanib通过抑制RTK通路蛋白抑制肝癌体内生长 |
| 2.5 Vandetanib的安全性评价 |
| 3.讨论 |
| 总结 |
| 创新点 |
| 潜在的应用价值 |
| 文献综述 SEMA3C在肿瘤中的作用 |
| 参考文献 |
| 缩略词表 |
| 附录 |
| 致谢 |
（8）安罗替尼三线及以上方案治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效及预后因素分析（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 中英文缩略词对照表 |
| 前言 |
| 1.资料和方法 |
| 1.1 研究对象与资料整理 |
| 1.2 治疗方法 |
| 1.3 疗效评价与不良反应评估 |
| 1.4 随访 |
| 1.5 统计学方法 |
| 2.实验结果 |
| 2.1 患者的临床资料特征 |
| 2.2 近期疗效 |
| 2.3 远期疗效 |
| 2.4 无进展生存的单因素K-M分析 |
| 2.4.1 性别对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.2 年龄对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.3 肿瘤部位对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.4 肝转移对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.5 化疗方案线数对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.6 ECOG评分对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.7 贝伐珠单抗治疗对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.8 手术对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.9 RAS基因状态对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.4.10 肺转移对安罗替尼治疗晚期mCRC预后的影响 |
| 2.5 无进展生存的COX的多因素生存分析 |
| 2.6 不良反应分析 |
| 3.讨论 |
| 4.结论 |
| 参考文献 |
| 综述 安罗替尼在晚期恶性实体瘤治疗中的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 在校期间发表论文情况 |
（9）shRNA干扰Vegfr2研究洛克沙胂体内促血管作用及对VEGFR2-mTOR的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 第一部分 文献综述 靶向VEGF/VEGFR2治疗的研究进展 |
| 1 VEGF与VEGFR |
| 1.1 VEGF家族 |
| 1.2 VEGF的受体VEGFR |
| 1.3 VEGFVEGFR与临床相关疾病 |
| 2 以VEGF/VEGFR2为靶点的肿瘤治疗 |
| 2.1 以VEGF/VEGFR2为靶点的抗肿瘤天然化合物 |
| 2.2 以VEGF/VEGFR2为靶点的抗肿瘤合成药物 |
| 3 研究目的与意义 |
| 第二部分 正文 |
| 第一章 靶向Vegfr2基因RNA干扰研究洛克沙胂体内促血管生成作用 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 shRNA对血管内皮细胞VEGFR2的干扰作用 |
| 2.2 靶向Vegfr2基因的shRNA在Rox促小鼠基质胶塞生长中的作用 |
| 2.3 靶向Vegfr2基因的shRNA在Rox促小鼠黑色素移植瘤生长中的作用 |
| 3 小结与讨论 |
| 3.1 小结 |
| 3.2 砷化合物与血管生成 |
| 3.3 关于体内血管生成试验的模型 |
| 3.4 关于靶向Vegfr2基因的RNA干扰 |
| 第二章 洛克沙胂体内促血管生成作用中VEGF/VEGFR2-mTOR的表达 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 对基质胶塞中VEGF、VEGFR2、mTOR、p-mTOR蛋白表达的影响 |
| 2.2 对B16F10移植瘤中VEGF、VEGFR2、mTOR、p-mTOR蛋白表达的影响 |
| 3 小结与讨论 |
| 第三章 洛克沙胂体外促血管内皮细胞生长中VEGF/VEGFR2-mTOR的表达 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 材料 |
| 1.2 方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 对内皮细胞活力的影响 |
| 2.2 对内皮细胞中VEGF、VEGFR2、mTOR、p-mTOR蛋白表达的影响 |
| 3 小结与讨论 |
| 全文结论 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间发表的学术论文 |
| 致谢 |
（10）VEGF-A及其受体VEGFR2在肝细胞癌中的表达及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 注释说明清单 |
| 引言 |
| 1 VEGF-A及其受体VEGFR2结构、功能及信号通路 |
| 1.1 VEGF-A及其受体VEGFR2结构与功能 |
| 1.1.1 VEGF-A及其受体VEGFR2结构 |
| 1.1.2 血管内皮生长因子及其受体的生理功能 |
| 1.1.3 血管内皮生长因子受体的信号传导 |
| 1.2 肝细胞癌生长的细胞分子机制 |
| 1.3 血管内皮生长因子及其受体在肝细胞癌中表达 |
| 1.3.1 血管内皮生长因子及其受体在肝细胞癌患者外周血中表达 |
| 1.3.2 血管内皮生长因子及其受体在肝细胞癌患者局部病灶中表达 |
| 1.4 基于血管内皮生长因子及其受体靶向药物治疗肝细胞癌 |
| 2 肝癌患者外周血VEGF-A表达 |
| 2.1 引言 |
| 2.2 材料与方法 |
| 2.2.1 临床资料 |
| 2.2.2 实验仪器 |
| 2.2.3 实验材料与试剂 |
| 2.2.4 实验方法 |
| 2.2.5 统计学分析 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 肝癌患者血清VEGF-A及HBV-DNA表达 |
| 2.3.2 肝癌患者(不同病理分期、分级)血清游离VEGF-A、HBV-DNA含量 |
| 2.3.3 肝癌患者血清游离VEGF-A与血清HBV-DNA载量相关性分析 |
| 2.3.4 TNM不同分期肝癌患者血清游离VEGF-A与血清HBV-DNA载量相关性分析 |
| 2.3.5 不同分化程度肝癌患者血清游离VEGF-A含量与血清HBV-DNA载量相关性分析 |
| 2.3.6 不同病理表现肝癌患者血清VEGF-A表达 |
| 2.3.7 血清VEGF-A与患者总体生存曲线和无疾病进展生存曲线的关系 |
| 2.4 讨论 |
| 小结 |
| 3 肝癌患者癌灶组织VEGF-A、VEGFR2表达 |
| 3.1 引言 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.2.1 临床资料 |
| 3.2.2 实验仪器 |
| 3.2.3 实验材料与试剂 |
| 3.2.4 实验方法 |
| 3.2.5 统计学分析 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 肝细胞癌CT影像学特征 |
| 3.3.2 肝癌患者癌灶组织中VEGF-A、VEGFR2 mRNA表达 |
| 3.3.3 肝癌患者(不同病理分期、分级)肝活检(手术切除)组织中VEGF-A、VEGFR2表达 |
| 3.3.4 肝癌患者肝活检(手术切除)组织VEGF-A、VEGFR2表达水平的相关性分析 |
| 3.3.5 HBV-DNA(+/-)的肝癌患者肝活检(手术切除)组织中VEGF-A、VEGFR2的表达水平 |
| 3.3.6 肝癌组织中VEGF-A及VEGFR2免疫组化染色 |
| 3.3.7 肝癌患者肝脏瞬时弹性成像(Transient elastography,TE)强度及其与VEGF-A、VEGFR2表达相关性分析 |
| 3.4 讨论 |
| 小结 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介及读研期间主要科研成果 |
四、血管内皮生长因子及受体与肿瘤研究进展（论文参考文献）
- [1]菊苣酸作用BM-EPCs抑制血管生成的体外实验研究[D]. 令狐熙涛. 遵义医科大学, 2021(01)
- [2]“补肾生髓成肝”改善肝癌肝再生微环境治疗晚期肝癌的临床疗效观察及机制研究[D]. 刘皎皎. 湖北中医药大学, 2021
- [3]ILT4调控非小细胞肺癌血管生成的作用和机制研究[D]. 宫文静. 山东大学, 2021(11)
- [4]甲状腺全切除术对甲状腺癌患者VEGF、sFas、sFasL mRNA表达的影响[D]. 陈宏月. 锦州医科大学, 2021(01)
- [5]外周血清VEGF水平在食管鳞癌患者TP方案化疗前后的变化及临床意义[D]. 杨露露. 新乡医学院, 2021(01)
- [6]CD146三十年研究的回顾与展望[J]. 段红霞,熊朝亮,景林,徐庆吉,刘晶玉,马欣然,王大吉,向建全,何志恒,冯静,阎锡蕴. 中国科学:生命科学, 2020(12)
- [7]SEMA3C错义突变在肝癌发生发展中的作用和机制的研究[D]. 乔郭洁. 海南大学, 2020(04)
- [8]安罗替尼三线及以上方案治疗晚期转移性结直肠癌的临床疗效及预后因素分析[D]. 马婷婷. 河南大学, 2020(02)
- [9]shRNA干扰Vegfr2研究洛克沙胂体内促血管作用及对VEGFR2-mTOR的影响[D]. 韦芊含. 扬州大学, 2020(01)
- [10]VEGF-A及其受体VEGFR2在肝细胞癌中的表达及意义[D]. 李存娣. 安徽理工大学, 2020(03)
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