一、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展（论文文献综述）
张敏,李静,王福生[1]（2021）在《儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战》文中认为慢性乙型肝炎已成为全球性的公共卫生问题。目前, 儿童慢性乙型肝炎受到越来越多的关注, 其中儿童慢性乙型肝炎的抗病毒治疗是关注的重点。本文就儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗现状与进展进行综述, 同时就是否治疗、治疗时机、治疗方案、疗效与安全性评价进行分析, 并探讨影响儿童慢性乙型肝炎临床治愈的相关因素, 希望为成人慢性乙型肝炎的临床治愈提供科学依据。
陈永平,杨永平,丁惠国,林明华,张明香,陈良,邓存良,邬小萍,李用国,林锋[2]（2021）在《ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识》文中研究表明本共识基于我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》[1],对ALT持续正常的慢性乙型肝炎的最新进展进行补充,旨在帮助临床医师在ALT持续正常慢性乙型肝炎患者的诊治中做出合理的诊疗决策。本共识中的证据分为A、B和C 3个等级,推荐等级分为1和2级（表1）。2014年全国流行病学调查结果显示,我国人群HBs Ag阳性率为5.0%～6.0%,慢性HBV感染者约7000万例,其中慢性乙型肝炎患者2000万～3000万例,4岁以下儿童HBs Ag阳性率为0.3%,5～15岁为0.9%,16～29岁为4.4%。全世界病死于HBV感染相关疾病的患者约88.7万例/年,
陈鸿[3]（2021）在《慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析》文中研究表明目的:探讨慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）感染者经核苷（酸）类似物（nucleos（t）side analogues,NAs）抗病毒治疗后获得完全病毒学应答（complete virological response,CVR）后进展为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma,HCC）的危险因素。方法:通过电子病例系统应用回顾性病例对照研究方法,按照1:2的匹配原则,收集2015年01月至2020年11月就诊于遵义医科大学附属医院感染科经NAs抗病毒治疗获得CVR且进展为HCC的慢性乙型肝炎患者（chronic hepatitis B,CHB）或乙型肝炎肝硬化患者（75例）为肝癌组,收集同期住院经NAs抗病毒治疗获得CVR后未进展为HCC的CHB或乙型肝炎肝硬化患者（150例）为非肝癌组,分别收集肝癌组和非肝癌组患者的临床资料,应用单因素和多因素Logistic回归分析,探讨HCC发病的相关危险因素。结果:肝癌组和非肝癌组在性别、吸烟史、饮酒史、乙型肝炎及肝硬化家族史、合并糖尿病方面均无统计学差异（P>0.05）,在两组患者在抗病毒用药的时间、药物选择种类、是否停药史方面差异无统计学意义（P>0.05）。单因素Logistic回归分析显示,高龄（OR=1.057,95%CI 1.0271.087）、肝硬化（OR=7.212,95%CI 2.73918.990）、肝癌家族史（OR=3.891,95%CI 1.46310.348）、出现肝硬并发症（OR=3.071,95%CI 1.7255.466）、血清ALT（OR=1.051,95%CI 1.0321.070）、AST（OR=1.031,95%CI 1.0151.047）、AFP（OR=1.070,95%CI 1.0301.112）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR进展为HCC的危险因素;血清前白蛋白（prealbumin PA）（OR=0.996,95%CI 0.9931.000）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素（P均<0.05）。多因素Logistic回归分析显示:肝硬化（OR=8.032,95%CI 1.73437.207）、肝硬化并发症（OR=3.182,95%CI 1.3087.738）、血清AFP（OR=1.060,95%CI 1.0261.095）升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素,所有P值均<0.05。结论:1.高龄、肝硬化、肝硬化并发症、血清ALT、AST、AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的危险因素;2.血清PA升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的保护因素;3.肝硬化、肝硬化并发症、血清AFP升高是慢性HBV感染者经NAs治疗获得CVR后进展为HCC的独立危险因素。
张巧缘[4]（2021）在《慢性乙型肝炎患者的中医证型分布与HBV RNA水平的关系》文中研究表明目的:本课题旨在通过定量测定慢性乙型病毒性肝炎（Chronic hepatitis B,CHB）患者的血清乙型肝炎病毒核糖核酸（Hepatitis B virus ribonucleic acid,HBV RNA）水平,探讨血清HBV RNA在CHB患者不同中医证型的表达特点及分布差异,寻求中医辨证分型依据的客观指标,为CHB患者的中西医结合诊断及治疗提供参考。方法:选取CHB患者131例,通过四诊合参,进行中医辨证分型,收集患者一般资料和实验室指标,检测血清HBV RNA水平,分析不同中医证型CHB患者的血清HBV RNA表达特点及分布差异,并探讨其与中医证型的关系。结果:1.131例CHB患者,各证型分布情况为肝郁脾虚证>湿热内结证>肝肾阴虚证>瘀血阻络证>脾肾阳虚证,其中肝郁脾虚证占44.3%,湿热内结证占39.7%,两者为主要中医证型。2.不同中医证型CHB患者血清HBV RNA水平分布差异具有统计学意义（P<0.05）。其中湿热内结证与肝郁脾虚证（P=0.022）差异有统计学意义。3.不同中医证型CHB患者血清ALT水平、HBsAg定量、HBV DNA水平、肝组织炎症坏死分级（G）、纤维化分期（S）的分布差异均具有统计学意义（P<0.05）。4.血清HBV RNA水平在各慢性HBV感染自然病程分期（χ2=104.974,P<0.001）中分布差异具有统计学意义。其中免疫耐受期HBV RNA水平均值为6.72log10 IU/ml,免疫清除期均值为6.50 log10 IU/ml,再活动期均值为4.16 log10 IU/ml,免疫控制期均值为1.69 log10 IU/ml。5.血清HBV RNA水平与血清HBV DNA水平（r=0.824,P<0.001）存在正相关。其中,免疫耐受期（r=0.389,P=0.031）、免疫清除期（r=0.598,P<0.001）、再活动期（r=0.876,P<0.001）中血清HBV RNA水平与血清HBV DNA水平均存在相关性。6.CHB患者血清HBV RNA水平与ALT水平、HBsAg水平呈秩相关,相关系数r分别为0.336、0.465,P值均<0.001。7.血清HBV RNA在不同肝组织炎症坏死分级（P<0.001）、纤维化分期（P=0.004）分布差异有统计学意义。结论:1.CHB患者血清HBV RNA水平与中医证型间存在相关性,其中肝郁脾虚证者阳性率最高。2.血清HBV RNA水平在各慢性HBV感染自然病程分期中表现为:免疫耐受期>免疫清除期>再活动期>免疫控制期。3.血清HBV RNA水平在免疫耐受期、免疫清除期、再活动期与血清HBV DNA水平存在正的相关性。4.CHB患者血清HBV RNA水平与ALT水平、HBsAg定量、血清HBV DNA水平、肝组织炎症坏死分级及纤维化均存在相关性。
郑晓婷[5]（2021）在《中药穴位敷贴联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗肝郁脾虚证慢性乙肝的临床观察》文中进行了进一步梳理目的:本课题旨在评估中药穴位敷贴联合聚乙二醇干扰素α-2b（Peginterferon alfa-2b,PEG-IFNα-2b）治疗对肝郁脾虚证慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者的生活质量、抗病毒疗效及可逆性骨髓抑制的影响。探讨穴位敷贴在PEG-IFNα-2b治疗CHB的临床应用上能否改善患者生活质量,增加其抗病毒疗效,为抗病毒疗程的顺利进行保驾护航。方法:本临床研究采取随机对照方法,观察病例来源于厦门市中医院肝病中心2019年08月至2020年07月期间住院符合入组标准的肝郁脾虚证CHB患者。共纳入病例100例,随机分为试验组和对照组,试验组50例予PEG-IFNα-2b联合中药穴位敷贴治疗,对照组50例予PEG-IFNα-2b治疗,两组疗程均为24周。观察比较两组治疗12周和24周中医证候评分、生活质量评分、HBV血清学检测、HBV DNA定量、肝功能、血常规的变化情况,评估两组证候疗效、抗病毒疗效及血常规异常率的差异。结果:（1）中医证候疗效:组间比较,试验组治疗12周、治疗24周总有效率（分别为93.6%、95.7%）均高于同期对照组（分别为68.1%、72.4%）,差异有统计学意义（P<0.05）。（2）CLDQ表评分:组内比较,试验组治疗24周CLDQ表评分高于治疗12周、高于治疗前,差异有统计学意义（P<0.05）;组间比较,试验组治疗12周、治疗24周CLDQ表评分均显着高于同期对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。（3）HBs Ag定量:组间比较,治疗12周,试验组与对照组相比,差异无统计学意义（P>0.05）;治疗24周,试验组在降低HBs Ag定量及增加HBs Ag≤2×104 IU/m L率方面的疗效优于对照组（P<0.05）。（4）HBe Ag定量:组间比较,试验组治疗12周、治疗24周与同期对照组相比,无论是HBe Ag下降的量还是实现HBe Ag血清学转换率差异均无统计学意义（P>0.05）。（5）HBV DNA定量:组间比较,治疗12周、治疗24周,试验组无论是HBV DNA下降的量还是HBV DNA下降≥2log IU/m L的率均高于同期对照组（P<0.05）。（6）ALT、AST:组间比较,治疗12周,试验组与对照组相比,差异无统计学意义（P>0.05）;治疗24周,试验组ALT、AST复常率均高于对照组,差异有统计学意义（P<0.05）。（7）血常规指标:组间比较,治疗12周,试验组在改善NEUT、PLT下降水平和降低NEUT、PLT异常率方面的疗效优于对照组（P<0.05）,但在改善WBC方面无优势;治疗24周,试验组在改善WBC、NEUT、PLT下降水平及降低WBC、NEUT、PLT异常率方面的疗效优于对照组（P<0.05）。结论:（1）穴位敷贴联合PEG-IFNα-2b治疗CHB疗效显着,在提高中医证候疗效、CLDQ表评分及改善临床症状方面比单用PEG-IFNα-2b更具有优势,可提高患者生活质量。（2）穴位敷贴联合PEG-IFNα-2b治疗CHB能降低HBs Ag定量、HBV DNA定量、ALT及AST等指标,减轻肝脏损伤程度,提高抗病毒疗效。（3）穴位敷贴联合PEG-IFNα-2b抗病毒治疗可降低WBC、NEUT、PLT异常率的发生,减少PEG-IFNα-2b可逆性骨髓抑制等不良反应的发生,起到减毒作用。（4）穴位敷贴联合PEG-IFNα-2b抗病毒治疗未发现明显不良反应,具有良好安全性。中西医结合治疗慢性乙型肝炎,可取长补短,具有增效减毒作用,应用前景广阔,值得进一步深入研究。
李嫒[6]（2021）在《肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治疗疗效研究》文中指出目的:1.探究非活动性HBsAg携带状态患者抗病毒治疗疗效,为非活动性HBsAg携带者抗病毒治疗的可行性提供临床依据。2.探究慢性乙肝病毒携带状态患者（免疫耐受期）抗病毒治疗疗效,从而探讨慢性乙肝病毒携带状态患者（免疫耐受期）抗病毒治疗的可行性。3.探索影响肝功能正常的慢性HBV感染患者抗病毒治疗疗效的可能因素,为预测抗病毒治疗疗效提供依据。方法:1.纳入2019年12月-2020年7月南昌大学第一附属医院感染科门诊就诊的慢性HBV感染者144例,根据HBeAg状态将患者分为两个研究部分,分别为HBeAg阴性慢性HBV感染患者90例,HBeAg阳性慢性HBV感染患者54例,每个研究部分中再根据肝功能是否异常将患者分为研究组和对照组,给予ETV或TDF抗病毒治疗,对比观察每个研究部分中研究组和对照组的抗病毒疗效,并观察不良反应发生率。采用SPSS 25.0统计学软件进行统计学分析,使用独立样本T检验、Mann-Whitney U检验和卡方检验进行比较组间比较。2.纳入第一部分、第二部分的研究组,即2019年12月-2020年7月南昌大学第一附属医院感染科门诊就诊的肝功能正常的慢性HBV感染者96例,根据HBeAg状态将患者分为非活动性HBsAg携带者组69例,慢性乙肝病毒携带者组27例,分析基线HBsAg、HBV pgRNA与两组患者抗病毒治疗36周后病毒学应答之间的相关性。结果:1、在90例HBeAg阴性慢性HBV感染患者抗病毒治疗随访过程中,非活动性HBsAg携带者组（研究组）和慢性乙型肝炎组（对照组）的病毒学应答率在各观察时点分别为:第12周98.6%和95.2%,第24周100%和100%,第36周100%和100%,第48周100%和100%,各观察时点两组病毒学应答率差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者在1年随访时间内均无HBsAg血清学转化、病毒学突破的发生。两组患者均未观察到不良事件及药物不良反应。2、54例HBeAg阳性慢性HBV感染患者抗病毒治疗随访时间内,随访时间内,慢性乙肝病毒携带组（研究组）和慢性乙型肝炎组（对照组）于各观察点的HBV DNA（lg IU/ml）均数分别为:第12周4.03和3.13,第24周3.70和2.35,第36周3.11和1.77,各观察点两组比较间均有统计学意义（P<0.05）。随访36周时,研究组血清HBV DNA较基线下降4lg IU/ml。研究组和对照组各观察点病毒学应答率分别为:第12周7.4%和44.4%,第24周11.1%和55.6%,第36周25.9%和74.1%,两组间比较均有统计学意义（P<0.05）。两组抗病毒36周过程中,研究组未发生血清HBeAg转换,对照组血清HBeAg转换率为3.70%。两组患者均未观察到不良事件及药物副反应。3、在96例肝功能正常的慢性HBV感染患者中,两组基线血清HBsAg及HBV pgRNA差异均有统计学意义（P=0.00<0.05）,非活动性HBsAg携带组HBV pgRNA及HBsAg基线水平显着低于慢性乙肝病毒携带组。基线pgRNA与病毒学应答（36周）（rs=-0.654）间存在显着相关性,基线HBsAg间具有显着相关性（rs=-0.676）。结论:1、非活动HBsAg携带状态患者抗病毒治疗也可以获得良好的病毒学疗效。2、慢性乙肝病毒携带状态患者（免疫耐受期）短期内抗病毒治疗疗效欠佳,但抗病毒治疗可使该类患者血清HBV DNA水平降低,但是否可以降低肝硬化、肝癌发生风险需要进一步探讨。3、HBsAg或pgRNA基线水平越低,肝功能正常的慢性HBV感染者越易发生病毒学应答。
湛梦茹[7]（2021）在《激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究》文中研究指明背景与目的:慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus,HBV）引起的一种慢性传染性疾病,全球疾病负担重,其中大部分慢性乙肝病毒携带者均在5岁之前被感染。目前没有能够彻底清除HBV的治疗方法。免疫治疗能够实现CHB患者的功能性治愈,是具有前景的乙肝治疗策略之一。慢性HBV感染时免疫系统往往是免疫耐受或衰竭状态。免疫检查点是表达在免疫细胞表面对免疫反应起活化或抑制作用的分子,通过对他们的调节能够打破这种耐受状态。共刺激分子OX40/OX40L、4-1BB是肿瘤坏死因子（受体）超家族（tumor necrosis factor（receptor）superfamily,TNF（R）SF）的成员,在免疫反应的活化尤其是T细胞的活化中起到了重要作用。而程序性死亡受体-1（programmed cell death 1,PD-1）是免疫球蛋白受体CD28亚家族的成员,作为抑制性的信号分子与免疫系统的耐受或衰竭有关。然而目前为止,这些免疫检查点能否作为免疫调节的靶点治疗CHB尚不能明确。相对于婴幼儿,成人对HBV可以产生更强的更有效的免疫反应从而清除病毒,其中发挥年龄依赖性作用的免疫分子尚不清楚。本研究立足于慢性乙型肝炎感染的背景下,通过对OX40/OX40L、PD-1、4-1BB在CHB患者中的表达特点的研究,从而明确其临床意义,及其与年龄的关系。接着我们在rAAV8/1.3HBV小鼠模型中激活免疫检查点OX40,研究其对HBV复制的影响及相关机制,以期为以OX40为靶点治疗CHB的策略提供更多的理论依据。材料与方法:本研究首先收集人的样本用以检测免疫检查点OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表达情况。外周血样本来自我们从2018年9月到2019年6月在吉林大学白求恩第一医院纳入的64名慢性乙肝患者和另外招募的37名健康志愿者。其中慢性乙肝患者包括52名未进行抗病毒治疗的患者和12名应用恩替卡韦（entecavir,ETV）抗病毒治疗的患者,健康志愿者包括24名成人和13名儿童。从外周血中分离出血浆和外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMCs）。肝脏组织病理标本来自18名进行肝脏穿刺的患者和6名进行肝脏血管瘤手术的成人患者。其中18名慢性乙肝患者包括9名慢性乙型肝炎发作的患者和9名慢性乙型病毒感染未发作的患者。在收集的人的样本中我们先后检测了OX40/OX40L、PD-1、4-1BB的表达情况。为了研究OX40/OX40L在人群中的表达特点,我们应用流式细胞术检测PBMCs中膜形式的OX40和OX40L（membrane-bound OX40,m OX40;membrane-bound OX40L,m OX40L）的表达;应用酶联免疫吸附试验检测血浆中可溶性形式的OX40和OX40L（soluble OX40,s OX40;soluble OX40L,s OX40L）水平;应用免疫组化的方法对肝组织中OX40和OX40L的表达量进行检测。之后为了研究PD-1和4-1BB在CHB患者中表达特点,我们应用前期检测OX40/OX40L的人群样本外加从我院病理科另申请到的6名儿童的肝组织样本,对PD-1和4-1BB在CHB患者中的表达情况进行了检测。我们应用磁珠分选的方法将PBMCs中的CD4+和CD8+T细胞分选出来,应用q RT-PCR的方法检测了各个T细胞亚群PD-1和4-1BB mRNA的水平;应用酶联免疫吸附试验法检测血浆中可溶性的PD-1和4-1BB（soluble PD-1,s PD-1;soluble 4-1BB,s4-1BB）的水平;应用免疫组化的方法检测了肝组织中关于PD-1和4-1BB的表达情况。最后我们将以上检测结果与CHB患者的疾病特点及临床指标进行相关性分析从而探究他们在慢性乙肝感染中的临床意义,及与年龄的关系。基于前期临床样本的结果,我们应用尾静脉注射腺相关病毒（adeno-associated virus,AAV）的方法构建了rAAV/1.3HBV小鼠模型,首次将OX40激动性的单抗应用于该模型以观察其产生的作用。为了明确激活免疫检查点OX40对HBV复制的作用,我们应用全自动电化学发光分析仪检测血清内乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBs Ag）和乙肝e抗原（hepatitis B e antigen,HBe Ag）的水平,用q RT-PCR法检测HBV DNA定量,用免疫组化法检测小鼠肝组织内HBs Ag和乙肝核心抗原（hepatitis B core antigen,HBc Ag）的表达水平。为了明确激活OX40靶点对HBV复制的作用的同时产生的肝脏炎症变化,我们应用微孔板法检测小鼠血清中ALT、AST的水平,应用HE染色的方法观察小鼠肝脏炎症病理变化。为了观察这个过程中伴随的免疫变化,我们分离了小鼠肝脏内浸润的淋巴细胞,应用流式细胞术对其中T细胞亚群的比例进行了检测,同时我们应用流式微球检测法（cytometric bead array,CBA）对该过程中小鼠血清中Th1、Th2、Th17相关的细胞因子进行了评估。期间我们还对小鼠脾脏的长度和重量进行了评估与检测。为了探究上述过程的机制,我们在rAAV8/1.3HBV小鼠模型的基础上将CD4+和CD8+T细胞进行分别剔除,构建了CD4+和CD8+T细胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型,连同安慰剂组小鼠同时给予OX40激动剂。应用上述检测方法分别对模型中病毒学变化和血清转氨酶变化进行了检测。同时为了进一步从mRNA水平研究激活OX40靶点对HBV复制的作用过程中基因表达的变化,我们分离了小鼠肝内的淋巴细胞对其进行mRNA转录组测序（mRNA sequencing,mRNA-seq）。测序所得的差异表达的mRNAs（differentially expressed mRNAs,DEmRNAs）分别纳入火山图和聚类热图,并分别应用Go功能富集及KEGG、Reactome通路富集的方法对这些DEmRNAs所富集的功能和通路进行初步探索。研究结果:关于OX40/OX40L在人的样本中的表达结果显示在外周血PBMCs中表达OX40+T细胞的百分比在CHB患者中是减少的,其中在高病毒载量组和肝炎发作组中这种减少的趋势尤其明显,且OX40+T细胞的百分比与血清病毒学指标呈负相关。而OX40L+B细胞和单核细胞的百分比在CHB患者的PBMCs中是增多的,同样的这种增多的趋势在高病毒载量组和肝炎发作的组中也比较明显,且他们主要与肝脏炎症指标呈正相关。同时我们还发现慢性乙肝患者外周血中s OX40/OX40L表达明显升高,同样的这种增多的趋势在高病毒载量组和肝炎发作组比较明显,且s OX40/OX40L的水平与病毒复制及肝脏炎症指标均呈正相关。另外ETV治疗前后血浆中s OX40水平没有明显变化。同时我们发现肝组织中OX40/OX40L的表达趋势与血浆中s OX40/OX40L表达趋势相似,即在CHB患者中是表达升高的,且在肝炎发作的患者中升高的趋势更明显。最后我们发现在健康人外周血中总T细胞中OX40+细胞的百分比,CD4+T细胞中的OX40+细胞的百分比,CD14+单核细胞中OX40L+细胞的百分比及血浆中s OX40的水平与年龄呈正相关,具有年龄依赖性。其次关于PD-1和4-1BB在人群中表达的相关研究结果显示在CHB患者中无论是PBMCs中CD4+T细胞还是CD8+T细胞中PD-1 mRNA的水平与健康组相比均是升高的,这与CHB患者肝脏组织中PD-1的表达趋势是一致的。在CHB患者血浆中s PD-1也是升高的,且这种升高的趋势在高病毒载量组和肝炎发作组也比较明显,ETV治疗前后s PD-1水平没有明显变化。另外血浆中s PD-1的水平不仅与HBV的病毒学指标呈正相关还与肝脏炎症指标呈正相关。4-1BB在CHB患者中的表达特点大致与PD-1相似,简单来讲血浆中的s4-1BB的水平在CHB患者中也是异常升高的,且在高病毒载量组和肝炎发作组升高趋势比较明显,ETV治疗前后s4-1BB水平没有明显变化。血浆中s4-1BB水平主要与血清病毒学指标呈正相关。肝组织中4-1BB的表达趋势与血浆中s4-1BB的趋势相似,即与健康对照组相比,CHB患者的肝脏组织中4-1BB的表达水平更高。而在总PBMCs、CD4+T细胞以及CD8+T细胞中4-1BB mRNA的水平在CHB患者中均有升高的趋势但无统计学差异。最后我们观察到在健康人群中无论是PD-1还是4-1BB的表达在不同年龄组均无明显差异。通过对上述免疫检查点的表达特点及临床意义的分析,我们选择将OX40靶点激动剂应用于已经构建成功的rAAV8/1.3HBV小鼠模型中。我们发现小鼠血清中HBs Ag和肝内HBV DNA水平均有所下降,且血清中HBs Ag的水平在第8天达到最低值。同时我们观察到小鼠肝组织内HBs Ag和HBc Ag表达与安慰剂组相比也有减少的趋势。但激活OX40靶点似乎对血清HBV DNA及HBe Ag水平没有影响。在HBV小鼠模型中激活OX40靶点HBV被抑制的同时还伴随着肝脏炎症的产生,表现为血清中ALT和AST不同程度的升高,肝脏组织内炎症细胞的浸润。除此之外,小鼠肝脏内T细胞亚群比例及血清中免疫细胞因子也发生了变化,表现为CD8+T细胞比例的升高及Th1、Th2及Th17相关的细胞因子升高,且相关细胞因子的水平均表现为先升高再下降的趋势,与病毒清除的过程一致。另外我们发现使用OX40激动剂能够引起小鼠脾脏的增大。同时我们还发现在该模型中应用OX40激动剂的效应呈剂量依赖性,主要表现在血清HBs Ag、肝内HBV DNA的下降水平,CD8+T细胞比例升高的水平以及脾脏增大的程度上。在应用OX40激动剂抑制HBV过程相关机制的探索中,我们发现CD4+/CD8+T细胞缺陷和免疫正常的rAAV8/1.3HBV小鼠同时给予OX40激动剂后,在给药第8天和第12天CD4+T和CD8+T细胞缺陷的小鼠血清中HBs Ag水平与免疫正常组HBV小鼠相比均是升高的,其中以CD8+T细胞缺陷的小鼠升高趋势更明显。与免疫正常组的小鼠相比,CD4+T细胞缺陷小鼠肝内HBV DNA水平没有明显变化,而CD8+T细胞缺陷小鼠则有轻度升高趋势。对于小鼠血清ALT水平,免疫正常的和CD4+T细胞缺陷的HBV小鼠给予OX40激动剂后转氨酶均有所升高,而CD8+T细胞缺陷的HBV小鼠则没有明显升高。关于应用OX40激动剂和安慰剂的HBV小鼠肝内淋巴细胞基于mRNA水平的转录组学测序结果显示,经过OX40激动剂处理后小鼠肝内淋巴细胞表达上调的mRNAs有3008个,下调的有2269个,并可聚类成簇。经Go功能富集分析后,我们发现在生物进程方面这些DEmRNAs主要富集到了白细胞的分化,染色质及组蛋白的修饰调节等过程;在细胞成分方面他们主要富集到了核内的染色质、异染色质及中心体等细胞组成成分上;而在分子功能方面他们主要富集在转录、翻译及小分子GTP酶的结合、Ras GPT酶结合等功能上。经KEGG通路富集分析我们发现这些GEmRNAs主要富集在HBV、人类嗜T淋巴细胞白血病病毒（human T-cell leukemia virus,HTLV）、EB病毒感染相关通路、丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）、趋化因子及NF-kapa B等信号通路。而经Reactome分析这些GEmRNAs主要富集在中性粒细胞脱颗粒,细胞因子,白细胞介素,转录调控等相关信号通路。研究结论:免疫检查点OX40/OX40L、PD-1及4-1BB在人的样本中的表达特点向我们提示这几个免疫检查点可能均与慢性HBV感染相关。但其中只有OX40的表达与HBV病毒学指标呈负相关,考虑其与病毒清除密切相关,且只有OX40/OX40L表达呈年龄依赖性。因此我们将OX40激动剂首次应用于rAAV8/1.3HBV小鼠模型,发现激活OX40靶点对HBV复制具有抑制作用,是一个具有前景的治疗CHB的免疫检查点,但激活OX40靶点不能完全清除HBV因此未来可能还需要联合其它治疗方式。对于激活OX40靶点抑制HBV复制的机制显示该过程相对依赖CD4+T细胞似乎更依赖于CD8+T细胞,CD4+T细胞的重要性不可否认,但未来对于HBV的免疫治疗我们也许应该将更多的关注点放在CD8+T细胞上。
周路路[8]（2021）在《ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究》文中研究指明目的:分析ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归,按照是否给予核苷（酸）类似物抗病毒治疗分为治疗组和未治疗组。分析治疗组患者治疗前和治疗后各项指标的差异以及不同时间患者的病毒学应答率,统计治疗过程中患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的发生率并评价药物安全性。比较两组患者基线和随访终点各指标的差异及HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率,为临床医生的精准治疗提供一定的参考意见。材料与方法:回顾性收集延安大学附属医院2013年9月至2021年1月于感染病科门诊和（或）住院部就诊的ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者407例患者,176例治疗组患者按慢乙肝防治指南抗病毒治疗推荐意见给予不同核苷（酸）类似物治疗,记录患者治疗过程中有无停药、漏服,当诊断为肝硬化、肝癌或临床治愈时停止随访;231例未治疗患者诊断为肝炎活动、肝衰竭、肝硬化、肝癌或HBsAg自然阴转时停止随访。随访内容包括横向随访资料和纵向随访资料,横向随访资料包括患者的姓名、性别、年龄、身高、体重、乙型肝炎家族史、联系方式、HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、WBC、RBC、PLT、乙型肝炎病毒基因分型、腹部B超、上腹部CT平扫或上腹部MR平扫,纵向随访资料即每6-12个月收集一次所有入组患者的HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、AST、ALB、LSM、腹部B超等指标。采用SPSS22.0软件对所有数据进行统计学分析。所有计量资料均进行正态性检验,若服从正态分布采用均数±标准差（?x±S）表示,两组间比较采用两独立样本t检验;若不服从正态分布,用中位数和四分位间距[M(P25～P75)]表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验。自身比较若符合正态分布采用配对t检验,不符合正态分布采用Wilcoxon符号秩和检验。计数资料用频数（n）和构成比（%）表示,两组间比较采用卡方检验。采用Logistic回归分析确定肝硬化、肝癌发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。结果:1.407例研究对象中抗病毒治疗的患者176例,随访患者231例。治疗组男性92例,女性84例,有乙型肝炎家族史患者98例,否认乙型肝炎家族史患者78例;未治疗组男性115例,女性116例,有乙型肝炎家族史患者105例,否认乙型肝炎家族史患者226例。121例患者在随访过程中行乙型肝炎病毒基因型检测,其中B型4例,C型107例,D型9例,B、C混合型1例。两组患者年龄、性别、家聚史、随访时间、HBsAg、ALT、AST、ALB、WBC、RBC、LSM水平差异均无统计学意义（P>0.05）,而HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、PLT水平差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组157例患者ALT正常,19例患者ALT轻度升高,未治疗组197例患者ALT正常,34例患者ALT轻度升高,两组患者基线ALT水平无统计学意义（P>0.05）。2.300例患者在随访过程中行肝组织活检,其中治疗组165例,随访组135例。治疗组62.42%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,44.24%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）;未治疗组25.93%的患者肝脏存在中、重度炎症（≥A2）,12.59%的患者肝脏存在中、重度纤维化（≥F2）。治疗组21.82%的患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,78.18%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）;未治疗组68.89%患者肝脏存在轻度损伤（＜A2且＜F2）,31.11%的患者肝脏存在中、重度损伤（≥A2和/或F2）。两组患者肝组织损伤程度存在统计学差异（P＜0.001）。未治疗组7例患者在随访过程中行二次肝穿,1例患者肝组织学改变出现进展,2例患者肝组织学未见明显改变,4例患者肝脏炎症坏死得到改善。3.176例核苷（酸）类似物治疗患者的中133例给予ETV、36例给予TDF、1例给予TAF、2例给予ADV、2例给予LAM、2例给予LAD;治疗过程中1例应用LAM的患者更换为ETV联合TDF,另外1例更换为TAF,2例应用ADV的患者分别更换为ETV、TDF,2例应用LAD的患者均更换为TDF,2例应用TDF患者因追求抗病疗效更换为TAF。患者治疗前和治疗后AST、LSM水平无统计学意义（P>0.05）,而HBsAg、HBeAb、HBc Ab、HBV DNA、ALT、ALB比较均有统计学意义（P＜0.05）。所有患者中位随访34月,应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年病毒学应答率分别为97.73%、97.73%、96.03%、100%、96.88%、93.75%、100%。133例患者应用ETV治疗2年的病毒学应答率为97.74%,36例患者应用TDF治疗2年的病毒学应答率为97.20%,ETV、TDF对这部分患者治疗2年病毒学应答率无统计学差异（P>0.05）。79例高病毒载量的患者（≥2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.47%,97例低病毒载量的患者（＜2000IU/ml）NAs治疗2年病毒学应答率为97.94%,两组患者核苷（酸）类似物治疗2年的病毒学应答无统计学差异（P>0.05）。治疗期间1例应用ADV的患者发生病毒学突破,更换为ETV后实现病毒学应答。5例患者在治疗过程中自行停药,其中1例患者出现肝炎活动,加强其依从性后所有患者均实现良好的病毒学应答。36例患者在治疗过程中出现低病毒血症,1例患者HBsAg实现清除,7例患者出现肝炎活动,5例患者进展为肝硬化,无患者发展为肝癌。治疗过程中无患者出现肾功能、甲功、肌酶谱异常以及其他药物相关的不良事件。31例患者治疗过程中出现ALT和（或）AST轻度升高,随后复查均恢复正常,考虑为非药物相关性。4.所有未抗病毒治疗患者中位随访35月,患者随访前和随访后HBeAb、HBV DNA、AST、LSM水平均无统计学差异（P>0.05）,而HBsAg、HBc Ab、ALT、ALB水平均有统计学差异（P＜0.05）。35例患者在随访过程中出现ALT一过性升高,随后复查恢复正常,14例患者出现肝炎活动,5例患者出现HBsAg自然阴转,7例患者发展为肝硬化,1例患者进展为肝硬化、肝癌。5.治疗组和未治疗组随访终点患者的HBsAg、HBc Ab、AST、ALB、LSM水平无统计学差异（P>0.05）,HBeAb、HBV DNA、ALT水平有统计学差异（P＜0.05）。两组患者HBsAg阴转、肝炎活动、肝硬化、肝癌的累计发生率无统计学差异。进一步分析无肝硬化、肝癌发生的危险因素。结论:1.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者肝组织伴有不同程度改变,约57%患者肝脏存在中、重度损伤。2.一线核苷（酸）类似物可以有效抑制ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者病毒复制,治疗过程中未见明显的药物不良反应。3.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者疾病存在不同程度的进展。4.ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者核苷（酸）类似物治疗是否可以改善患者肝组织损伤、减少肝硬化和肝癌的发生尚需后期进一步研究证实。
林芳芳[9]（2021）在《慢性乙型肝炎中医证型与抗-HBc定量水平的相关性研究》文中提出目的:研究不同证型慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）患者血清乙型肝炎病毒核心抗体（hepatitis B core antibody,抗-HBc）水平的分布特点及CHB中医证型与抗-HBc定量水平的关系,以期为CHB的中西医结合诊治提供一个参考依据。方法:纳入220例CHB患者作为研究对象,对研究对象进行中医辨证分型,收集其一般资料、实验室指标,运用新型双抗原夹心化学发光法定量检测血清抗-HBc水平,通过统计学分析不同中医证型的抗-HBc定量水平分布情况,并探讨其与中医证型的关系。结果:1.220例CHB患者中医证型分布情况:肝胆湿热证81例、肝郁脾虚证88例、肝肾阴虚证17例、脾肾阳虚证16例、瘀血阻络证18例。肝郁脾虚证>肝胆湿热证>瘀血阻络证>肝肾阴虚证>脾肾阳虚证,其中肝郁脾虚证、肝胆湿热证为主要的中医证型,分别占40.00%、36.82%。2.不同中医证型的CHB患者血清ALT、AST、HBs Ag、HBV DNA水平的分布差异均有统计学意义（P<0.05）。不同中医证型的CHB患者性别、年龄分布差异无统计学意义（P>0.05）。3.不同中医证型的CHB患者肝组织炎症坏死分级的分布差异有统计学意义（?2=93.598,P<0.001）,其中除了肝肾阴虚证与脾肾阳虚证比较差异无统计学意义外（P=0.392）,其他两两证型比较分布差异均有统计学意义（P<0.05）。不同中医证型的肝组织纤维化分期分布差异有统计学意义（?2=26.464,P<0.001）,两两证型比较分布差异均有统计学意义（P<0.05）。4.不同中医证型的CHB患者血清抗-HBc定量水平分布差异有统计学意义（P<0.05）。不同证型的抗-HBc定量水平依次是:瘀血阻络证>肝胆湿热证>脾肾阳虚证>肝肾阴虚证>肝郁脾虚证。其中肝郁脾虚证与肝胆湿热证（P=0.009）、瘀血阻络证（P<0.001）差异有统计学意义。5.CHB患者血清抗-HBc定量水平与临床指标的相关性分析:血清抗-HBc定量水平与血清ALT水平（r=0.388,P<0.001）、AST水平（r=0.410,P<0.001）呈正相关关系;与血清HBs Ag水平（P=0.453>0.05）、HBV DNA水平（P=0.289>0.05）的相关性分析无统计学意义。6.不同肝组织炎症坏死分级的血清抗-HBc定量水平分布差异有统计学意义（Z=17.125,P=0.001）,且肝组织炎症坏死分级与抗-HBc定量水平成正相关（r=0.290,P<0.001）。不同肝组织纤维化分期的抗-HBc定量水平分布差异无统计学意义（P=0.576>0.05）。结论:1.血清抗-HBc定量水平与ALT、AST、肝组织炎症坏死分级正相关,揭示抗-HBc定量水平可能是反映肝脏炎症程度的指标。2.不同中医证型的CHB患者的抗-HBc定量、ALT、AST、HBs Ag、HBV DNA水平及肝组织炎症坏死分级、纤维化分期分布均存在差异,提示结合中医证型与临床指标进行综合评估,可能更有利于CHB病情及预后的准确评估,更有助于CHB的精准治疗。
张佳[10]（2021）在《基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究》文中进行了进一步梳理目的:本研究基于真实世界研究方法,探讨在中西医结合治疗下慢性乙型肝炎患者的肝硬化、肝癌发生率与临床疗效差异,探索慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的相关影响因素。方法:基于真实世界研究方法,采用回顾性队列研究,以2012年6月至2016年8月在湖北省中医院肝病研究型门诊初始开始抗病毒治疗,并坚持长期随访至今的175例患者为研究对象,根据患者的中药暴露程度不同,划分为中西医结合组（120例）和西药组（55例）,以发生肝硬化或肝癌的时间为观察终点,未发生肝硬化和肝癌的患者以2020年12月为观察终点,规范化、回顾性收集患者初诊至观察终点期间的临床资料,运用SPSS 26.0进行统计分析,比较两队列的肝硬化、肝癌的发生率、HBV DNA阴转率、肝功能的复常率,并对肝硬化、肝癌发生的相关风险因素进行分析,探索中西医结合治疗对延缓肝硬化、肝癌发生的作用。结果:（1）中西医结合组的中位随访时间为5.79年,西药组中位随访时间为6.15年。截止研究终点,肝硬化累积发生率,中西医结合治疗组为3.33%,西药组为12.73%,两组对比有统计学差异（P=0.017）。肝癌累积发生率,中西医结合治疗组为0.83%,西药组为7.27%,两组对比有统计学差异（P=0.018）。（2）采用Kaplan-Meier生存分析法对两组患者肝硬化、肝癌累积发生率进行分析,中西医结合治疗组肝硬化、肝癌累积发生率均低于西药组,Log Rank检验均有统计学差异(P肝硬化=0.023,P肝癌=0.017)。（3）利用Cox比例风险回归模型对慢性乙型肝炎患者发生肝硬化风险进行多因素分析,基线时HBe Ag阳性（HR=5.85,95%CI:1.13-30.35,P=0.035）、饮酒（HR=9.56,95%CI:1.50-60.85,P=0.017）是肝硬化发生的危险因素,中西医结合治疗（HR=0.17,95%CI:0.04-0.77,P=0.021）是发生肝硬化的保护因素。高水平AFP（HR=9.64,95%CI:1.29-72.30,P=0.027）是肝癌发生的危险因素;中医药结合治疗可能为肝癌发生的潜在保护因素（HR=0.108,95%CI:0.011-1.040,P=0.054）,但尚无统计学意义（P=0.054）。（4）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,自身前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但与西药组对比无统计学差异（P>0.05）。（5）患者使用中药治疗,以辨证服用中药汤剂最多（68.76%）,其次为中成药,包括扶正化瘀胶囊（23.44%）、海珠益肝胶囊（1.56%）、抗纤软肝颗粒及（1.56%）及五酯滴丸（1.56%）等。结论:（1）慢性乙型肝炎中西医结合治疗较单纯使用西药,能够降低肝硬化、肝癌等的发生率。（2）多因素分析得知,基线时HBe Ag阳性、饮酒是肝硬化发生的危险因素,使用中西医结合治疗是肝硬化的保护因素;高水平AFP是肝癌发生的危险因素。（3）中西医结合治疗可显着降低患者HBV DNA水平、促进病毒学反应,改善肝功能（ALT、AST、TBIL、DBIL等）、AFP水平,治疗前后对比具有统计学意义（P<0.05）,但较西药组无明显统计学差异（P>0.05）。
二、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展（论文提纲范文）
（2）ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识（论文提纲范文）
| 1 ALT正常值上限 |
| 1.1 对ALT认识的现状 |
| 1.2 各国推荐ALT的ULN |
| 2 流行病学 |
| 2.1 ALT持续正常的慢性乙型肝炎的研究现状 |
| 2.2 ALT持续正常的慢性乙型肝炎的肝组织病理改变 |
| 2.3 ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者基线ALT水平对抗病毒疗效的影响 |
| 3 临床评估 |
| 3.1 年龄 |
| 3.2 家族史 |
| 3.3 实验室检查 |
| 3.3.1 APRI评分 |
| 3.3.2 肝纤维化4因子指数(FIB-4) |
| 3.3.3 肝纤维化四项(透明质酸、Ⅲ型前胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白) |
| 3.3.4 血清壳多糖酶3样蛋白l(chitinase-3-like protein 1,CHI3L1) |
| 3.3.5 其他 |
| 3.4 影像学检查 |
| 3.4.1 瞬时弹性成像(TE) |
| 3.4.2超声/CT/MRI |
| 3.4.3 其他 |
| 3.5 病理学检查 |
| 3.6 肝静脉压力梯度(HVPG) |
| 4 治疗 |
| 4.1 干扰素 |
| 4.2 核苷(酸)类似物 |
| 4.2.1 恩替卡韦 |
| 4.2.2 替诺福韦 |
| 4.2.3拉米夫定 |
| 4.3中药保肝药物 |
| 4.4 其他治疗 |
| 4.5 治疗前景 |
| 共同执笔专家: |
| 编写专家组: |
（3）慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 1 研究对象与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 HBV 相关肝细胞癌危险因素研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简介 |
（4）慢性乙型肝炎患者的中医证型分布与HBV RNA水平的关系（论文提纲范文）
| 中英文缩写 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 研究对象及方法 |
| 1 研究性质及对象 |
| 2 诊断标准 |
| 2.1 CHB诊断标准 |
| 2.2 中医辨证分型标准 |
| 3 纳入标准 |
| 4 排除标准 |
| 5 血清HBV RNA水平检测方法 |
| 6 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 1.1 CHB 患者的性别及年龄分布 |
| 1.2 CHB患者的中医证型分布 |
| 1.3 CHB患者中医证型与性别、年龄的关系 |
| 2 CHB患者血清HBV RNA水平分布 |
| 3 血清HBV RNA水平与性别、年龄的关系 |
| 4 慢性 HBV 感染自然病程分期中血清 HBV RNA 水平分布 |
| 5 血清HBV RNA水平与HBV DNA水平的关系 |
| 6 血清HBV RNA水平与ALT水平、HBsAg定量的关系 |
| 7 血清HBV RNA水平与肝组织炎症坏死分级及纤维化分期关系 |
| 8 血清 ALT 水平在各中医证型的分布 |
| 9 中医证型与HBV DNA、HBsAg水平的关系 |
| 10 中医证型与血清HBV RNA水平的关系 |
| 11 中医证型与肝组织炎症坏死分级和纤维化分期的关系 |
| 讨论 |
| 1 传统医学对CHB的认识 |
| 2 现代医学对CHB的研究进展 |
| 3 血清HBV RNA的研究进展 |
| 3.1 血清HBV RNA水平与HBV cccDNA的关系 |
| 3.2 血清HBV RNA水平在CHB患者抗病毒治疗过程中病毒学应答的预测作用 |
| 3.3 血清 HBV RNA 水平可预测 CHB 患者 NAs 停药后复发的可能性 |
| 3.4 根据血清 HBV RNA 检测优势拟定临床治愈新标准 |
| 4 HBV RNA水平分布 |
| 4.1 CHB患者的性别、年龄分布情况 |
| 4.2 血清HBV RNA水平与性别、年龄分布的关系 |
| 4.3 血清HBV RNA水平与慢性HBV感染自然病程分期的关系 |
| 4.4 血清HBV RNA水平与ALT水平的关系 |
| 4.5 血清HBV RNA水平与HBsAg定量、HBV DNA水平的关系 |
| 4.6 血清HBV RNA水平与肝组织炎症坏死分级和纤维化分期的关系 |
| 5 CHB中医证型相关研究 |
| 5.1 CHB中医证型分布特点 |
| 5.2 CHB中医证型与性别、年龄的关系 |
| 5.3 CHB中医证型与ALT水平、HBsAg定量、HBV DNA水平的关系 |
| 5.4 CHB中医证型与血清HBV RNA水平的关系 |
| 5.5 CHB中医证型与肝组织炎症坏死分级和纤维化分期的关系 |
| 6 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 血清 HBV RNA 的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（5）中药穴位敷贴联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗肝郁脾虚证慢性乙肝的临床观察（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 资料与方法 |
| 1 病例来源 |
| 2 病例选择 |
| 2.1 诊断标准 |
| 2.2 纳入标准 |
| 2.3 排除标准 |
| 2.4 剔除标准 |
| 2.5 脱落标准 |
| 2.6 脱落病例的处理 |
| 3 试验设计 |
| 3.1 试验类型 |
| 3.2 分组方法 |
| 3.3 药品来源 |
| 3.4 治疗方法 |
| 4 观察指标 |
| 4.1 疗效观察指标 |
| 4.2 安全性观测 |
| 5 疗效评定标准 |
| 5.1 中医证候疗效判定 |
| 5.2 抗病毒治疗疗效判定 |
| 5.3 血常规异常发生率判定 |
| 6 不良反应评价 |
| 6.1 不良事件与试验药物的相关性评估 |
| 6.2 不良反应分级 |
| 6.3 严重不良反应 |
| 6.4 不良事件的观察及处理 |
| 7 统计分析 |
| 结果 |
| 1 病例分布及完成情况 |
| 2 基线资料 |
| 2.1 两组的一般情况对比 |
| 2.2 两组肝组织炎症活动度、肝组织纤维化程度对比 |
| 2.3 两组治疗前实验室指标对比 |
| 2.4 两组治疗前中医证候评分对比 |
| 2.5 两组治疗前CLDQ表评分对比 |
| 3 疗效分析 |
| 3.1 两组治疗前与治疗 12 周、治疗 24 周CLDQ表评分的对比 |
| 3.2 两组治疗 12 周、治疗 24 周中医证候疗效的对比 |
| 3.3 两组治疗前与治疗 12 周、治疗 24 周抗病毒疗效的对比 |
| 3.4 两组治疗前与治疗 12 周、治疗 24 周转氨酶变化情况的对比 |
| 3.5 两组治疗前与治疗 12 周、治疗 24 周血常规变化情况的对比 |
| 分析与讨论 |
| 1 CHB的现代研究 |
| 1.1 CHB发病机制及影响 |
| 1.2 CHB西医治疗现状 |
| 2 中医药联合PEG-IFNα-2b治疗CHB |
| 2.1 肝郁脾虚是 CHB的核心病机,肝郁脾虚证是 CHB最常见证型 |
| 2.2 中医内治法 |
| 2.3 中医外治法 |
| 2.4 穴位敷贴治疗肝郁脾虚证CHB |
| 3 疗效分析 |
| 3.1 对于肝郁脾虚证CHB患者CLDQ表评分的分析 |
| 3.2 对于肝郁脾虚证CHB患者中医证候疗效分析 |
| 3.3 对于肝郁脾虚证CHB患者抗病毒疗效分析 |
| 3.4 对于肝郁脾虚证CHB患者肝功能变化情况分析 |
| 3.5 对于肝郁脾虚证CHB患者血常规变化情况分析 |
| 4 脱落病例分析 |
| 5 安全性分析 |
| 6 问题与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 中医外治法治疗慢性乙型肝炎研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（6）肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治疗疗效研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 引言 |
| 第一部分 非活动性HBsAg携带状态患者抗病毒治疗疗效观察 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准和排除标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.5 疗效评估 |
| 1.6 检测方法 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料与基线特征 |
| 2.2 病毒学应答率 |
| 2.3 血清学转换率、病毒学突破率 |
| 2.4 不良事件及药物副反应发生率 |
| 第二部分 慢性乙肝病毒携带状态患者(免疫耐受期)的抗病毒治疗疗效观察 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准和排除标准 |
| 1.3 治疗方法 |
| 1.4 观察指标 |
| 1.5 疗效评估 |
| 1.6 检测方法 |
| 1.7 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 2.1 一般资料与基线特征 |
| 2.2 HBV DNA与病毒学应答率 |
| 2.3 血清学应答率、病毒学突破率 |
| 2.4 不良事件及药物相关副反应发生率 |
| 第三部分 探索影响肝功能正常的慢性HBV感染者抗病毒疗效的可能因素 |
| 1 材料与方法 |
| 1.1 研究对象 |
| 1.2 纳入标准和排除标准 |
| 1.3 观察指标 |
| 1.4 相关定义 |
| 1.5 检测方法 |
| 1.6 统计学方法 |
| 2 结果 |
| 讨论 |
| 结论与展望 |
| 1 结论 |
| 2 展望与不足 |
| 致谢 |
| 参考文献 |
| 综述 肝功能正常、HBV DNA阳性的慢性HBV感染患者的研究进展 |
| 参考文献 |
（7）激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| abstract |
| 中英文缩略词表 |
| 第1章 绪论 |
| 1.1 慢性HBV感染的自然史 |
| 1.2 慢性HBV感染的免疫应答 |
| 1.2.1 慢性HBV感染中固有免疫反应 |
| 1.2.2 慢性HBV感染中适应性免疫反应 |
| 1.3 慢性乙型肝炎免疫治疗进展 |
| 1.3.1 靶向固有免疫的治疗策略 |
| 1.3.2 靶向适应性免疫的治疗策略 |
| 1.3.3 其它免疫治疗策略 |
| 1.4 免疫检查点OX40/OX40L、PD-1、4-1BB研究现状 |
| 1.4.1 OX40/OX40L相关研究进展 |
| 1.4.2 PD-1 相关研究进展 |
| 1.4.3 4-1BB相关研究进展 |
| 第2章 OX40/OX40L及其可溶性分子在慢性乙肝患者中的表达及临床意义 |
| 2.1 实验材料 |
| 2.1.1 人的样本来源 |
| 2.1.2 主要试剂 |
| 2.1.3 主要仪器 |
| 2.2 实验方法 |
| 2.2.1 外周血采集及血浆分离与保存 |
| 2.2.2 外周血单个核细胞提取 |
| 2.2.3 流式细胞术检测PBMCs中OX40/OX40L的表达 |
| 2.2.4 免疫组化检测肝组织内OX40/OX40L的表达 |
| 2.2.5 酶联免疫吸附试验检测血浆中sOX40/OX40L水平 |
| 2.2.6 统计处理方法 |
| 2.3 实验结果 |
| 2.3.1 研究对象人口学资料及临床特征 |
| 2.3.2 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的表达 |
| 2.3.3 慢性乙肝患者中OX40/OX40L及其可溶性分子的水平与临床的相关性研究 |
| 2.4 讨论 |
| 2.5 小结 |
| 第3章 PD-1、4-1BB分子及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达及临床意义 |
| 3.1 实验材料 |
| 3.1.1 人的样本来源 |
| 3.1.2 主要试剂 |
| 3.1.3 主要仪器 |
| 3.2 实验方法 |
| 3.2.1 复苏外周血单个核细胞和准备血浆 |
| 3.2.2 磁珠分选人外周血T细胞亚群 |
| 3.2.3 PBMCs中总RNA的提取 |
| 3.2.4 qRT-PCR检测PBMCs中PD-1和4-1BB mRNA水平 |
| 3.2.5 酶联免疫吸附试验检测血浆sPD-1和s4-1BB |
| 3.2.6 免疫组化检测肝脏内PD-1和4-1BB的表达 |
| 3.2.7 统计处理方法 |
| 3.3 实验结果 |
| 3.3.1 研究对象人口学资料及临床特征 |
| 3.3.2 慢性乙肝患者中PD-1及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达与临床相关性研究 |
| 3.3.3 慢性乙肝患者中4-1BB及其可溶性形式在慢性乙肝患者中的表达与临床相关性研究 |
| 3.4 讨论 |
| 3.5 小结 |
| 第4章 rAAV8/1.3HBV小鼠模型的构建及在HBV小鼠模型中激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响的相关研究 |
| 4.1 实验材料 |
| 4.1.1 实验动物和r AAV8/1.3HBV病毒 |
| 4.1.2 主要试剂 |
| 4.1.3 主要仪器 |
| 4.2 实验方法 |
| 4.2.1 建立经尾静脉注射腺相关病毒的HBV模型 |
| 4.2.2 检测小鼠血清内HBsAg、HBe Ag水平 |
| 4.2.3 小鼠肝脏灌流分离肝内浸润淋巴细胞 |
| 4.2.4 小鼠肝脏组织全基因组DNA提取 |
| 4.2.5 qRT-PCR法检测小鼠HBV DNA定量 |
| 4.2.6 流式细胞术检测小鼠肝内T细胞亚群比例 |
| 4.2.7 CBA法检测小鼠血清内细胞因子 |
| 4.2.8 检测小鼠血清ALT,AST水平 |
| 4.2.9 处理小鼠肝脏组织和制备切片 |
| 4.2.10 小鼠肝脏组织HE染色 |
| 4.2.11 免疫组化检测小鼠肝组织内HBsAg和HBcAg |
| 4.2.12 数据统计处理 |
| 4.3 实验结果 |
| 4.3.1 rAAV8/1.3 HBV小鼠模型的构建 |
| 4.3.2 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制同时伴随着肝脏炎症的产生 |
| 4.3.3 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制的同时伴随着T细胞亚群比例及免疫细胞因子的变化 |
| 4.3.4 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制具有药物剂量依赖性 |
| 4.4 讨论 |
| 4.5 小结 |
| 第5章 激活免疫检查点OX40抑制HBV复制相关机制的初步研究 |
| 5.1 实验材料 |
| 5.1.1 实验动物 |
| 5.1.2 主要试剂 |
| 5.1.3 主要仪器 |
| 5.2 实验方法 |
| 5.2.1 小鼠体内CD4~+和CD8~+T细胞的剔除 |
| 5.2.2 流式细胞术检测小鼠外周血的T细胞 |
| 5.2.3 小鼠血清HBsAg和肝脏组织内HBV DNA的检测 |
| 5.2.4 小鼠血清ALT水平检测 |
| 5.2.5 小鼠肝脏灌流分离肝内浸润淋巴细胞 |
| 5.2.6 小鼠肝脏内淋巴细胞mRNA的提取及文库构建测序 |
| 5.2.7 数据统计处理 |
| 5.3 实验结果 |
| 5.3.1 CD4~+T和CD8~+T 细胞缺陷的rAAV8/1.3HBV小鼠模型的构建 |
| 5.3.2 激活OX40靶点抑制HBV复制的过程相对于CD4~+ T细胞似乎更依赖于CD8~+ T细胞的作用 |
| 5.3.3 激活OX40靶点抑制HBV复制的过程中基于mRNA测序的小鼠肝内浸润淋巴细胞的转录组学研究 |
| 5.4 讨论 |
| 5.5 小结 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 作者简介及科研成果 |
| 致谢 |
（8）ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| abstract |
| 引言 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 硕士期间科研成果 |
（9）慢性乙型肝炎中医证型与抗-HBc定量水平的相关性研究（论文提纲范文）
| 中英文缩写 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 临床资料与方法 |
| 1 研究设计 |
| 2 研究对象 |
| 3 诊断标准 |
| 3.1 西医诊断标准 |
| 3.2 中医辨证分型标准 |
| 4 纳入标准 |
| 5 排除标准 |
| 6 检测指标及检测方法 |
| 6.1 肝功能检测 |
| 6.2 血清HBVM检测 |
| 6.3 血清HBV DNA水平检测 |
| 6.4 肝穿刺活检 |
| 6.5 血清抗-HBc定量水平检测 |
| 7 统计分析方法 |
| 结果 |
| 1 一般资料 |
| 1.1 连续型变量的统计描述 |
| 1.2 不同中医证型分布 |
| 1.3 不同中医证型性别、年龄(区段)分布 |
| 2 中医证型与血清ALT、AST水平的关系 |
| 3 中医证型与血清HBs Ag、HBV DNA水平的关系 |
| 4 中医证型与肝组织病理学的关系 |
| 5 中医证型与血清抗-HBc定量水平的关系 |
| 6 各指标的相关性分析 |
| 6.1 血清抗-HBc定量水平与临床指标的相关性 |
| 6.2 血清抗-HBc定量水平与肝组织炎症坏死分级、纤维化分期的相关性 |
| 讨论 |
| 1 中医对CHB的研究概况 |
| 1.1 CHB中医病名及病因病机、辨证分型的认识 |
| 1.2 CHB中医证型与实验室相关指标的关系 |
| 2 抗-HBc的研究现状 |
| 2.1 抗-HBc定量水平与血清HBs Ag、HBV DNA水平的关系 |
| 2.2 抗-HBc定量水平与血清ALT、AST水平的关系 |
| 2.3 抗-HBc定量水平与肝组织炎症坏死分级、纤维化分期的关系 |
| 2.4 抗-HBc定量水平与CHB临床转归及预后关系研究 |
| 3 中医证型与抗-HBc定量水平的关系 |
| 不足与展望 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 文献综述 慢性乙型肝炎中医证型与现代学指标的研究进展 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 作者简历 |
（10）基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 第一部分 慢性乙型肝炎中西医治疗研究进展 |
| 1 真实世界研究的认识 |
| 1.1 真实世界研究概念 |
| 1.2 真实世界研究特点 |
| 1.3 真实世界研究与随机对照试验的区别 |
| 1.4 真实世界研究在中医药领域的发展现状 |
| 2 慢性乙型病毒性肝炎中西医治疗概况 |
| 2.1 慢性乙型肝炎流行病学 |
| 2.2 现代医学对慢性乙型肝炎治疗概况 |
| 2.3 中医学对慢性乙型肝炎的治疗概况 |
| 2.4 中西医结合治疗慢性乙型肝炎的治疗趋势 |
| 第二部分 基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究 |
| 1 临床资料 |
| 1.1 病例来源 |
| 1.2 观察时间 |
| 1.3 诊断标准 |
| 1.4 纳入标准 |
| 1.5 排除标准 |
| 2 研究方案 |
| 2.1 研究类型及分组 |
| 2.1.1 研究类型 |
| 2.1.2 分组依据 |
| 2.2 治疗方式 |
| 2.2.1 抗病毒治疗 |
| 2.2.2 中医药治疗 |
| 2.3 病例资料收集 |
| 2.3.1 患者一般资料 |
| 2.3.2 实验室及影像学指标 |
| 2.3.3 药物治疗资料 |
| 2.4 随访形式 |
| 2.4.1 疗效观察指标 |
| 2.5 质量控制 |
| 2.6 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 研究对象纳入情况 |
| 3.2 研究对象的基线情况 |
| 3.3 研究对象的中医药使用情况 |
| 3.4 肝硬化、肝癌发生情况 |
| 3.5 慢性乙型肝炎患者的肝硬化累积发生率分析 |
| 3.6 慢性乙型肝炎患者的肝癌累积发生率分析 |
| 3.7 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌风险的多因素分析 |
| 3.8 病毒学检测情况 |
| 3.9 血清lgHBV DNA(IU/ml)水平比较 |
| 3.10 血清ALT、AST、GGT、TBIL、DBIL、AFP水平比较 |
| 讨论 |
| 1 慢性乙型肝炎中西医结合治疗的真实世界队列研究结果讨论 |
| 1.1 中西医结合治疗能降低临床不良结局的发生率 |
| 1.2 中西医干预下病毒学应答、突破发生率差异不显着 |
| 1.3 中西医结合治疗改善HBV DNA阴转率较西药组不显着 |
| 1.4 中西医结合治疗改善肝功能指标及AFP较西药组不显着 |
| 1.5 慢性乙型肝炎患者发生肝硬化、肝癌的多因素分析 |
| 1.6 中西医结合治疗组的中医药治疗分析 |
| 2 慢性乙型肝炎临床不良结局的影响因素 |
| 2.1 HBV持续感染和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.2 HBsAg定量和慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 2.3 肝功能指标及AFP与慢性乙型肝炎临床不良结局的关系 |
| 结语 |
| 1 结论 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 附录 文献综述 中医药治疗慢性乙型肝炎的研究进展 |
| 1 病因病机认识 |
| 2 证候分型认识 |
| 3 治则治法认识 |
| 4 中医药治疗方法临床应用的认识 |
| 4.1 慢性乙型肝炎临床常用中药汤剂、单味中药及中成药 |
| 4.2 临床多采用中西医结合治疗 |
| 4.3 特色的中医药外治法提供治疗新选择 |
| 5 中医药优势、困境与出路 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
四、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展（论文参考文献）
- [1]儿童慢性乙型肝炎抗病毒治疗与临床治愈：进展与挑战[J]. 张敏,李静,王福生. 中华肝脏病杂志, 2021(12)
- [2]ALT持续正常的慢性HBV感染者诊疗专家共识[J]. 陈永平,杨永平,丁惠国,林明华,张明香,陈良,邓存良,邬小萍,李用国,林锋. 临床肝胆病杂志, 2021(10)
- [3]慢性HBV感染者经核苷（酸）类似物治疗获得完全病毒学应答进展为肝细胞癌的危险因素分析[D]. 陈鸿. 遵义医科大学, 2021(01)
- [4]慢性乙型肝炎患者的中医证型分布与HBV RNA水平的关系[D]. 张巧缘. 福建中医药大学, 2021(09)
- [5]中药穴位敷贴联合聚乙二醇干扰素α-2b治疗肝郁脾虚证慢性乙肝的临床观察[D]. 郑晓婷. 福建中医药大学, 2021(01)
- [6]肝功能正常的慢性HBV感染患者的抗病毒治疗疗效研究[D]. 李嫒. 南昌大学, 2021(01)
- [7]激活免疫检查点OX40对HBV复制的影响及相关机制研究[D]. 湛梦茹. 吉林大学, 2021(01)
- [8]ALT＜2ULN的HBeAg阴性慢性HBV感染者临床转归研究[D]. 周路路. 延安大学, 2021(11)
- [9]慢性乙型肝炎中医证型与抗-HBc定量水平的相关性研究[D]. 林芳芳. 福建中医药大学, 2021(09)
- [10]基于真实世界的慢性乙型肝炎中西医结合治疗的回顾性队列研究[D]. 张佳. 湖北中医药大学, 2021(09)