一、胃粘膜癌前病变的分子生物学研究进展（论文文献综述）
黄佳钦[1]（2020）在《理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的疗效与机制研究》文中研究说明目的慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）是临床常见的消化系统疾病,而在慢性萎缩性胃炎基础上伴发的肠上皮化生或（和）异型增生称为胃癌癌前病变（precancerous lesions of gastric cancer,PLGC）。由于胃癌具有发病率高、生存率低、发现晚等特点,故胃癌癌前病变作为肠型胃癌发展过程中的重要中间环节,早期在此阶段进行及时、有效的干预对阻断胃癌的发生、发展具有至关重要的意义。西医对于此病的治疗主要集中在对症治疗及对因治疗,其中包括根除幽门螺杆菌、抗胆汁反流、抗氧化、叶酸及COX-2抑制剂等治疗方式,尚缺乏特异性干预措施。而中医药在整体观及辨证论治理论指导下展现出光明的前景,国内外研究发现,中医药在延缓、阻断甚至逆转PLGC方面发挥了独特的作用,且逐渐成为了研究的热点。本课题组结合PLGC病机特点及长期的临床经验,总结出使用理气活血解毒法干预PLGC,并在前期的临床研究中得出该法在PLGC的治疗上确有疗效,然其具体的分子机制仍不明确。故本课题拟从临床疗效和分子机制两部分展开研究:临床疗效部分,通过证候量表、胃镜及病理组织学等评价方式以明确理气活血解毒法治疗PLGC的临床疗效;分子机制部分,采用网络药理学技术及多色免疫荧光技术探讨理气活血解毒法干预慢性萎缩性胃炎癌前病变的作用机制。方法本研究由文献综述、临床疗效研究及分子机制研究三部分组成。文献综述部分分为以下2部分:“慢性萎缩性胃炎癌前病变中医研究进展”部分,对本病的病名、病因、病机特点、分型论治、现代医家治疗特点等方面展开论述;“慢性萎缩性胃炎癌前病变西医研究进展”部分,主要围绕本病的流行病学、病因、治疗方法及发病机制等方面进行探讨。临床疗效研究部分,收集就诊于东直门医院门诊的肝胃郁热、气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎癌前病变患者30例,使用理气活血解毒法方药对其进行干预,对比患者治疗前后临床症状和胃镜病理学表现情况,试图探索理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的临床疗效。分子机制部分,首先采用网络药理学技术初步探索理气活血解毒法方药干预慢性萎缩性胃炎癌前病变的作用机制,进而运用理气活血解毒法干预30例肝胃郁热、气虚血瘀型慢性萎缩性胃炎癌前病变患者,运用多色免疫荧光技术检测患者治疗前后胃组织PI3K/AKT通路关键分子PI3K、AKT、Bcl-2、P53、ERBB4、PTEN的水平,尝试探讨理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的分子机制。结果（1）一般情况对比,本研究共纳入30例研究对象,其中年龄最大者68岁,最小者35岁,平均年龄为53.93±7.87,其中男性19例,女性11例,且不同性别年龄分布无统计学差异（P>0.05）;教育程度在大学以下者较多,其中高中21例,占70.00%;就诊季节以冬季（46.67%）、秋季（40.00%）居多;本病诱发情绪因素以焦虑忧虑（63.33%）、急躁易怒（60.00%）、精神紧张（43.33%）多见;患者饮食习惯以嗜食油腻（70.00%）、甜食（60.00%）、辛辣（40.00%）居多;生活作息方面,作息规律（46.67%）者多于熬夜（40.00%）与劳倦（30.00%）的患者;烟酒史方面,吸烟（43.33%）及饮酒（36.67%）患者较多。（2）临床疗效主要从临床症状积分及病理组织学积分两方面评估运用尼莫地平法计算临床症状积分得出,痊愈2例（6.67%）,显效5例（16.67%）,有效19例（63.33%）,无效4例（13.33%）,总有效率86.67%,且治疗前后患者症状总积分、主要症状积分及次要症状积分差异均具有显着统计学意义（P<0.01）。此外,对各症状治疗前后积分进行统计,得出胃脘痞塞、心烦易怒、反酸、烧心、口苦、口干、暖气、身重倦怠、精神疲乏、纳差、气短、大便溏薄症状治疗前后积分差异具有显着统计学意义（P<0.01）,胃脘疼痛、懒言症状治疗前后积分差异具有统计学意义（P<0.05）,胃中嘈杂、大便干结症状治疗前后积分差异无统计学意义（P>0.05）。对患者治疗前后病理组织学积分进行统计发现,治疗前后患者病理总积分差异具有显着统计学意义（P<0.01）,且萎缩、肠化、异型增生及慢性炎症4项病理表现治疗前后积分差异具有统计学意义（P<0.05）,而活动性病理表现治疗前后积分差异无统计学意义（P>0.05）。（3）分子机制研究结果包括网络药理学结果与PI3K/AKT通路关键分子多色免疫荧光检测结果网络药理学结果共搜集了 858个化合物,以OB≥30%,DL≥0.18为筛选条件,共得到83个口服利用度和类药性较好的候选化合物;化合物-靶点网路共有41个hub节点,其中靶点≥35个的化合物有11个,13个靶点能与≥20个化合物发生相互作用;靶点-疾病网络有54个节点,其中包含31个靶点与23个疾病;对参白颗粒中6种草药对应的靶点进行GO富集分析,确定了 324个GO条目;并对上调的部分差异基因进行KEGG通路富集分析,根据FDR≤0.01筛选得到24条KEGG通路信息。对30例患者治疗前后的胃组织PI3K/AKT通路关键分子进行多色免疫荧光检测得出,PI3K治疗前后光密度差异具有显着统计学意义（P<0.01）,AKT、Bcl-2治疗前后光密度差异具有统计学意义（P<0.05）,ERBB4、P53、PTEN治疗前后光密度差异无统计学意义（P>0.05）。结论（1）一般情况中,从性别年龄分析,该病好发于45-65岁的中老年,男性发病率较高。且患者发病与季节、饮食、情绪有关,其中就诊季节以冬、秋季节较多,情绪中焦虑忧虑、急躁易怒、精神紧张三方面因素影响较大,饮食以嗜食油腻、甜食、辛辣、生冷食物者居多,同时烟酒史也是本病发病的重要影响因素之一。（2）采用自身前后对照临床试验发现,患者治疗前后临床症状及病理组织学表现均得到了明显改善,故可以发现理气活血解毒法方药对慢性萎缩性胃炎癌前病变具有明确的临床疗效。（3）网络药理学结果发现细胞凋亡、P53、ERBB4、癌症通路等17条通路均与PI3K/AKT通路相关,由此猜测,参白颗粒干预慢性萎缩性胃炎癌前病变可能通过PI3K/AKT通路实现。进一步观察理气活血解毒法对慢性萎缩性胃炎癌前病变PI3K/AKT通路关键分子PI3K、AKT、Bcl-2、ERBB4、P53、PTEN分子的干预作用,发现理气活血解毒法可下调PI3K、AKT、Bcl-2分子的表达水平,故该法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变可能通过诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖发挥作用,从而影响癌变的发展。
林玲[2]（2019）在《胃复春防治慢性萎缩性胃炎的效应机制》文中研究说明目的:1.初步了解中药胃复春防治慢性萎缩性胃炎（Chronic Atrophic Gastritis,CAG）大鼠发病过程中的防治作用;2.进一步探明中药胃复春在防治慢性萎缩性胃炎过程中可能的免疫学和分子生物学机制;3.为今后中药胃复春在临床方面及实验方面的应用提供参考和依据。方法:基于有关胃复春前期临床研究文献的基础,我们提出假设,胃复春片对慢性萎缩性胃炎防治的机制和细胞的分化增殖以及凋亡、肿瘤转移浸润的相关的基因以及与免疫炎症、免疫逃逸的相关基因的调控有关,可能与控制细胞凋亡相关基因Caspase-3、Caspase-8、Bcl-2、Bax、对NF-κB信号通路调控重要因子IKBKB、NF-κB2,和NF-κB信号通路的下游细胞因子如炎症因子TNF-α、IL-1、血管内皮生长因子VEGF、胃癌发生基因COX-2等的表达相关。针对这一假设,我们通过动物实验来进行验证。购入59只5周龄体重140±20g的SPF级Wistar大鼠,进行甲硝基亚硝基胍联合雷尼替丁饲料、热盐水及30%乙醇加饥饱失常综合造模法制造经典慢性萎缩性胃炎疾病动物模型,通过胃组织病理切片并确认慢性萎缩性胃炎模型的建立完成,通过动物一般指标、病理等相关采集评价药效,比色法测定各组大鼠胃蛋白酶活力,运用Real-Time PCR法对胃组织中的以下基因表达进行检测:炎性因子TNF-α、IL-1,血管生成因子VEGF,胃癌发生因子COX-2,控制细胞凋亡相关基因Caspase-3、Caspase-8、Bcl-2、Bax以及NF-κB信号通路调控重要因子IKBKB、NF-κB2,对以上基因mRNA表达量进行比较分析,阐明胃复春胃复春的作用疗效,进一步探明胃复春防治慢性萎缩性胃炎可能的免疫分子生物学的机制。结果:1.本次实验完成后,结果显示:造模结束后的模型组大鼠体重和脾重比正常组显着降低（P<0.01）;2.造模结束后,模型组大鼠胃粘膜固有腺体数量减少、萎缩,粘膜基底增厚、炎症细胞聚集排列散乱,药物干预组胃粘膜表现均有好转现象,胃复春高剂量组最为明显,胃复春低剂量组明显度其次,维酶素组相对改善较轻;3.造模结束后,与正常组相比,模型组大鼠胃组织胃蛋白酶活力（PP）表达均有显着升高（P<0.01）,过药物干预后的胃复春高剂量、低剂量组上述指标和模型组相比均有下调,差异具有统计学意义（P<0.05）。4.造模结束后,与正常组相比,模型组大鼠胃组织TNF-α、IL-1、VEGF、COX-2、Caspase-3、Caspase-8、Bcl-2、IKBKB、NF-κB2基因表达均有显着升高（P<0.01）,Bax表达显着下调（P<0.01）;药物干预后的胃复春高剂量、低剂量组上述指标和模型组相比均有下调,Bax表达显着升高（P<0.01）。结论:1.中药胃复春对慢性萎缩性胃炎大鼠发病过程中的干预具有改善基本健康状态和精神的作用,可以有效缓解慢性萎缩性胃炎的生理上的症状;对慢性萎缩性胃炎大鼠发病过程的存活率及其体重及其脏器指标具有一定提高作用,体现出胃复春对慢性萎缩性胃炎的具有较明显的治疗作用。2.中药胃复春具有对缓解慢性萎缩性胃炎大鼠的病理学表现的疗效,有效缓解了慢性萎缩性胃炎胃炎的炎症以及萎缩等病变,及时控制以及干预了慢性萎缩性胃炎的病变进程。3.中药胃复春可能通过对胃蛋白酶活力恢复和提高作用,即对胃肠道的消化功能提高作用,从而发挥对慢性萎缩性胃炎防治的作用。4.中药胃复春可能通过下调控制细胞凋亡的相关基因Caspase-3、Caspase-8、炎性因子TNF-α、IL-1、血管生成因子VEGF、胃癌发生因子COX-2、细胞凋亡因子Bcl-2的表达以及NF-κB转导通路关键因子IKBKB、NF-κB2的表达,同时升高Bax的表达,而抑制NF-κB转导通路的激活,从而减轻炎症反应以及加快细胞凋亡,体现出胃复春的可能通过以上免疫学及分子生物学机制来恢复胃蛋白酶活力、促细胞凋亡、抑制并减轻炎症反应、减少新血管的生成、抑制癌症进展过程等作用,从而起到对CAG的有效防治作用。
余艳秋[3]（2017）在《胃粘膜上皮内瘤变临床病理及危险因素研究》文中进行了进一步梳理目的:研究胃粘膜上皮内瘤变的临床、内镜表现及组织病理学特点,比较内镜下切除前后病理结果的差异,探讨胃粘膜上皮内瘤变的流行病学相关危险因素,并比较近端胃与远端胃粘膜上皮内瘤变是否存在差异。方法:对2007-2014年在我院进行内镜下切除术确诊为胃粘膜上皮内瘤变的485例标本根据2010版WHO标准重新阅片,包括156例近端胃粘膜上皮内瘤变（PGIN）和329例远端胃粘膜上皮内瘤变（DGIN）,并进行随访。多因素回归分析比较患者内镜下切除术后病理升级的独立危险因素。应用免疫组织化学法检测正常胃粘膜、萎缩伴肠化胃粘膜、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、胃早癌组织中Ki-67、p53、p504s的表达。采用Logistic回归分析明确胃粘膜上皮内瘤变的流行病学危险因素。结果:流行病学结果显示:近端胃粘膜上皮内瘤变的发病比例近年来呈现上升的趋势（p<0.05）,与远端胃粘膜上皮内瘤变相比,其更易见于>60岁老年人群,且高级别上皮内瘤变的比例更高（p<0.05）。二者瘤旁粘膜的表现如伴发萎缩与肠化、幽门螺杆菌感染无统计学差异（p>0.05）。多因素回归分析结果显示:粘膜表面发红、病变直径大于2cm、表面凹陷/溃疡、病变部位在近端胃是胃粘膜上皮内瘤变内镜下切除术后病理升级的独立危险因素。免疫组织化学结果显示Ki-67、p53、p504s在胃粘膜萎缩伴肠化、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、胃早癌中的表达阳性率逐渐上升,与正常胃粘膜相比,差异有统计学意义（p<0.05）。在近端胃粘膜上皮内瘤变组中,高龄、家族肿瘤史、新鲜水果摄入不足、Hp感染、萎缩性胃炎伴肠化为其独立危险因素。在远端胃粘膜上皮内瘤变组中,家族肿瘤史、高盐饮食、新鲜水果摄入不足、Hp感染、萎缩性胃炎伴肠化为其独立危险因素。结论:近端胃粘膜上皮内瘤变的发病率有上升趋势,其术后病理升级的比例更高,不同部位的胃粘膜上皮内瘤变中瘤旁粘膜的表现及幽门螺杆菌感染差异不明显。Ki-67、p53、p504s参与了胃癌发生发展的过程,可以帮助判断病变的严重程度及发展趋势。近端胃粘膜上皮内瘤变的流行病学危险因素更接近于远端胃粘膜上皮内瘤变,而不同于远端食管腺癌及Barrett食管。
李小军[4]（2016）在《中医不同治法对胃癌癌前病变模型大鼠胃粘膜相关基因CDX2、Survivin及PTEN表达的影响》文中提出目的:以甘肃道地药材党参、黄芪为基础不同组方,对造模成功的慢性萎缩性胃炎癌前病变（PLGC）模型大鼠进行干预治疗。通过对慢性萎缩性胃炎癌前病变（PLGC）分子生物学指标CDX2、Survivin以及PTEN的表达的影响,探讨不同辨证治法的作用情况,为临床立法组方用药,提高疗效提供依据。方法:将68只Wistar大鼠（雌雄各半）随机分出16只（雌雄各半）为空白组,分出52只（雌雄各半）为造模组;空白组（常规饲养,每日用生理盐水2ml灌胃）,造模组给以20mmol/L的脱氧胆酸钠溶液2ml每日空腹灌胃（灌胃前后各一小时禁食）,饮用0.05%的氨水,结合饥饱失常（单日禁食随意饮水,双日随意饮水足量喂食）,用以上方法进行造模。在造模第10周和12周末分别在空白组和造模组中抽取大鼠各两只,取胃再经HE染色检查,依据慢性萎缩性胃炎（CAG）病理特点判断模型成功与否,第12周,判定造模成功后,将造模组中存活的大鼠再随机分为四组,即模型组、益气健脾组、益气健脾燥湿组及益气健脾化瘀组（各12只）,模型组给生理盐水（2ml/只）,益气健脾组、益气健脾燥湿组和益气健脾化瘀组分别给含生药2.7g/kg、5.4g/kg、5.4g/kg中药混悬液2ml灌胃,每天一次,灌胃满12周。空白组（12只大鼠）,常规饲养,每日灌胃生理盐水2ml,试验第24周后全部处死,取材处理。光镜下观察大鼠胃粘膜的病理改变,并用免疫组化法检测CDX2、Survivin及PTEN的表达。请病理医师观察,CDX2、Survivin及PTEN基因表达为胞浆或细胞核中出现棕黄色颗粒为阳性颗粒,阳性反应判定标准:每张切片随机选择5个高倍视野（20x20）检测,阳性细胞占10%以上为阳性表达,<10%为阴性。结果:（1）益气健脾、益气健脾燥湿和益气健脾化瘀的不同治法能够抑制CDX2表达,益气健脾化瘀组抑制CDX2表达明显优于其它两个治疗组（P<0.05）。（2）益气健脾、益气健脾燥湿、益气健脾化瘀的不同治法能够抑制Survivin表达,益气健脾化瘀组抑制Survivin表达明显优于其它两个治疗组（P<0.05）。（3）益气健脾、益气健脾燥湿、益气健脾化瘀的不同治法能够上调PTEN表达,益气健脾化瘀组上调PTEN表达明显优于其它两个治疗组（P<0.05）。结论:益气健脾、益气健脾燥湿及益气健脾化瘀的中医不同治法,可有效改善胃癌癌前病变大鼠胃粘膜的病理状况,下调CDX2和Survivin表达,上调PTEN的基因水平,其中益气健脾化瘀组疗效最为显着,说明以益气健脾为主的不同中医治法可对胃癌癌前病变进行有效干预,益气健脾化瘀干预更为明显。
刘杨洋[5]（2016）在《GRK6、Connexin26在胃癌中的表达及意义》文中研究指明目的:GRK6和Connexin26（Cx26）蛋白都在细胞通信中发挥了作用,两者差异的是,GRK6蛋白是属于GRK超家族的一员,作为人体内十分必要的一类蛋白激酶,或者称之为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可以通过多条生理途径参与到机体中细胞与细胞之间信号转导的调节和控制[1,2];而Cx26蛋白归类于Cx家族的成员,可以十分广泛地在人体各种组织器官上,尤其在上皮细胞上常常是高表达,是构成细胞之间主导物质交换和信号传递等作用的间隙连接通道蛋白的基本构成元件,主要参与调节机体内细胞的增殖、分化、代谢等生命活动[3,4]。但目前两者在胃粘膜细胞发生不同病变时,包括在正常胃粘膜组织,不同程度不典型增生和不同类型胃癌细胞中的表达和作用研究的报告尚少。近年来,学者在对胃恶性肿瘤及其各种癌前病变的研究中发现,伴有不良预后的胃癌患者常伴随有GRK6蛋白的高表达,如肿瘤细胞的分化不佳、浸润生长,以及经血液和淋巴结转移等[5];而Cx26在细胞胞质中的高表达,可以干扰胃癌细胞的发生、发展,可能对癌前病变细胞和胃癌细胞进展有一定程度的抑制功效[6]。由于肿瘤的分化级别、浸润深度、体积大小,还有淋巴结和血液途径转移因素等和胃癌患者的预后关联性巨大,为了能进一步提升胃癌患者的生存时间,和改善其生活质量,我们可以深入探究不同种类胃癌及其癌前病变中发生及进展可能存在的分子生物学机制;找到可能针对胃癌的早期诊断、后期治疗,以及评估预后的一类高效、牢靠的分子生物学的特异性标志;以及寻找新的潜在的治疗及预后监测靶点。因此本实验通过观察GRK6及Cx26蛋白在胃癌、相应癌旁正常胃粘膜组织,还有胃粘膜不同程度的不典型增生细胞中的表达情况,归纳上述两种蛋白在相应组织细胞之间的差别性表达情况,探究两者蛋白跟着细胞类型的进展在相应组织中的表达、变化特点,以及两种蛋白在各自组织细胞中表达的关联性,以及可能存在的机理,探讨GRK6及Cx26蛋白在胃癌诊断、治疗及预后评估中的可能具有的临床应用意义。方法:1.本实验首先统计西南医科大学附属医院的病理科从2013年1月到2014年2月的存档病理蜡块,并从中随机选取本实验标本,包含行外科手术切除胃部肿瘤标本蜡块,以及消化内镜室活检后确诊为胃肿瘤的组织标本蜡块,总计169例。其中包含了82例胃癌组织,52例不典型增生组织,35例正常胃粘膜组织（距离肿瘤边界5cm以上）。应用免疫组织化学方法分别检测GRK6、Cx26蛋白在各组组织细胞间表达差异的关系,分析GRK6和Cx26两类蛋白在胃粘膜细胞各个病变组织中相互间的关联性。2.将观察结果按照Shimizu标准评分法来进行评价。依照每张切片中被阳性染色细胞的染色程度和染色强度计算得分。3.将得分结果统计并利用SPSS21.0软件进行统计学指标分析,主要采用卡方检验、相关性分析,以及确切概率计算法统计。检验水准定义P<0.05,认定差异明显,具有统计学意义。结果:1.GRK6蛋白在正常胃粘膜组、轻中度不典型增生组、重度不典型增生组,以及肠型胃癌组和弥漫型胃癌组表达的阳性率分别为0%、0%、3.3%、41.5%、65.5%,其中在82例胃癌组织当中,有41例GRK6蛋白阳性表达,表达率为50.0%,位于癌旁的正常胃粘膜组织中均未观察到GRK6蛋白的阳性表达,表达率为0%（χ2=12.761,P=0.000）,重度不典型增生组织中GRK6的阳性表达1例,表达率为3.3%（χ2=28.228,P=0.000）,正常胃粘膜组织及不典型增生组中的GRK6表达阳性的水平,都明显少于胃癌组织中GRK6的阳性表达水准（P<0.05）,差异明显,认为有统计学意义。2.Cx26蛋白在正常胃粘膜分组、轻中度不典型增生分组、重度不典型增生分组、肠型胃癌分组、弥漫型胃癌分组表达的阳性率分别是2.9%、4.6%、10.0%、47.2%、24.1%,其中82例胃癌组织中有32例Cx26蛋白阳性表达,表达率为39.0%,胃癌中的肠型阳性表达比例是47.2%,弥漫性胃癌阳性表达比值是24.1%,弥漫性胃癌Cx26阳性表达率明显低于肠型胃癌（χ2=4.179,P=0.041）,癌旁正常组织中Cx26蛋白阳性表达1例,表达率为2.9%（x2=16.718,P=0.000）,不典型增生组织中Cx26蛋白的阳性表达4例,表达率为7.7%（χ2=10.182,P=0.001）,正常胃粘膜组织及不典型增生组的Cx26蛋白阳性表达水准,都明显低于胃癌组织中Cx26蛋白的阳性表达水准（P<0.05）,差异明显,认定有统计学意义。3.GRK6和Cx26蛋白的表达情形和病人的性别、年龄均无显着相联性（P>0.05）,两者蛋白表达情形与肿瘤类型有关,在肠型胃癌中,Cx26蛋白表达的阳性情况大大多于弥漫型胃癌,GRK6则恰恰相反。4.GRK6的表达与Cx26的表达呈负性相关的关系,提醒在胃癌中GRK6的表达随Cx26的表达减少而增加。结论:1.GRK6在胃癌细胞中呈现阳性高表达,并伴随肿瘤浸润深度加深、淋巴结转移及病理分级低下等不良因素,其表达程度逐渐上升,暗示GRK6可能参与了胃癌侵袭、转移。2.Cx26蛋白在胃癌组织中较正常胃粘膜组织表达大大增多,并伴有表达部位的改变,且与胃癌的组织学类型、肿瘤侵犯深度和浸润范围,以及是否伴随着淋巴结受侵袭及分化程度密切相关,提示CX26可抑制胃癌的进展及侵犯转移,可能与其促进细胞分化有关。3.GRK6和Cx26蛋白在胃癌细胞中表达情形呈现负性相关,提示Cx26可能通过抑制GRK6的功能,进而抑制胃癌的浸润转移。4.通过检测和分析胃癌组织中GRK6和Cx26蛋白表达情况,有希望能够使其变成评判胃癌转移和预后评估的生物学标志,进一步研究有效、可行的GRK6和Cx26胃癌靶向药物,可以为胃癌患者提出新的诊疗思路及措施。
李媛[6]（2012）在《胃粘膜不典型增生性肠化及异型增生：形态学和分子生物学研究》文中研究指明背景胃粘膜上皮异型增生是胃癌的癌前病变,具有重要的临床意义,但仅靠H&E诊断有时难以与反应性或化生性病变相鉴别,并且相当一部分病例在随访中病变可退缩,仅少部分病例最终进展为癌。因此,人们希望找到相关的分子生物学标记物辅助异型增生的诊断,甚至帮助筛选出具有高危风险发生癌变的病例。此外,由于我国幽门螺旋杆菌的感染率高,慢性萎缩性胃炎伴肠化的病例常见,当肠化伴增生,尤其伴不典型增生时,常带来诊断困难。到目前为止,对于伴细胞和／或结构不典型性的不典型增生性肠化（intestinal metaplasia with atypical hyperproliferation, IMAH）的发病率、形态学和生物学特征的研究还很有限,该部分病例暂被归入“不确定性异型增生”。本课题试图通过横断面和回顾性研究对上述问题进行初步探讨。材料与方法检索北京协和医院病理科2009年全年胃粘膜活检标本4167例,以及2003-2007年间首次诊断为异型增生并有随访资料的胃粘膜活检标本151例。横断面研究最终入组2009年554例伴有慢性萎缩性胃炎,和／或异型增生的胃粘膜活检,根据形态学分为1)简单肠化（SIM）；2)增生性肠化（IMH）；3)不典型增生性肠化（IMAH）和4)异型增生（GED）,并对各亚型的临床病理特征（包括性别、年龄、部位、幽门螺旋杆菌感染情况）、组织化学分型（Ⅰ型、Ⅱ/ⅡA型和Ⅲ/ⅡB型）、粘液免疫表型（胃型、胃肠混合型、肠型及小肠型）和分子生物学特点（p53、Ki-67指数、AMACR）进行了研究,以对不典型增生性肠化的生物学性质进行初步探讨。此外,回顾性研究的151例胃粘膜异型增生病例中,随访>6个月的病例44例,复习切片最终入组20名患者的83例胃粘膜活检/切除标本,进行临床病理特征、粘液免疫表型、分子生物学以及预后研究。结果横断面研究入组的554例包括SIM424例（76.5%）,IMH93例（16.8%）,IMAH16例（2.9%）,GED21例（3.8%）。IMAH的发病率为2.8%,与GED相似（3.8%）。四组形态学亚型间,患者的年龄、性别不具有统计学差异。SIM和IMH主要见于胃窦（SIM,94.8%; IMH,95.7%）,而IMAH和GED在胃底/体的比例高于前两组（IMAH,12.5%; GED,42.9%）（p<0.001）。本组病例中幽门螺旋杆菌的总感染率为78.3%,GED的感染率（10/17,57.1%）显着高于前三组（SIM,113/330,34.2%; IMH,19/74,25.8%;IMAH,5/13,38.5%）,差异具有边际意义（p=0.049）。与SIM（2/25,8%）和IMH（10/25,40%）相比,IMAH（11/16,68.8%）和GED（19/21,90.5%）腺体的杯状细胞数量明显减少（杯状细胞<10%）（p<0.001）。此外,中性粒细胞浸润多见于IMAH（10/16,62.5%）和GED（18/21,85.7%）,而SIM（9/25,36%）和IMH （7/25,28%）中性粒细胞浸润的比例较低（p<0.001）。其它组织学特征,如胃粘膜萎缩程度、中-重度慢性炎细胞浸润,在四组间无明显差异。粘蛋白免疫表型中,小肠型（I-S）和胃肠混合型（GI）可见于所有四组形态学亚型,且小肠型在SIM（17/25,68%）和IMH（19/25,76%）显着高于IMAH（7/16,43.7%）和GED（4/21,19%）.肠型（Ⅰ）和胃型（G）仅见于异型增生,所占比例分别为19%（4/21）和23.8%（5/21）（p<0.001）.AMACR主要表达于异型增生（13/21,61.9%）,以及25%（4/16）IMAH（p<0.001）.p53过表达除1例IMAH（1/16,6.3%）外,仅见于异型增生（10/21,47.6%）（p<0.05）。异型增生病例中,表面上皮和小凹的ki-67表达显着高于其它三组（p<0.001）.MUC6异位表达（累及胃小凹及表面上皮）仅见于异型增生（15/21,71.4%）（p<0.001）,且与高ki-67增值指数密切相关。82例病例有组织化学染色结果,分为Ⅰ型（35例）,Ⅱ/ⅡA型（20例）和Ⅲ/ⅡB型（27例）。Ⅰ型多见于SIM（12/25,48%）,IMH（13/25,52%）和IMAH（7/15,46.7%）。与之相反,Ⅲ/ⅡB型在GED（11/17,64.7%）的比例显着高于其它三组：SIM（5/25,20%）,IMH（6/25,24%）,IMAH（5/15,33%）（p=0.018）.Ⅲ/ⅡB型p53的过表达率（6/27,22.2%）高于Ⅰ型（1/35,2.9%）和Ⅱ/ⅡA型（1/20,5%）,差异具有统计学意义（p<0.05）.MUC6异位表达在Ⅲ/ⅡB型（8/27,29.6%）中显着高于Ⅰ型（2/35,5.7%）和Ⅱ/ⅡA型（1/20,5%）（p<0.05）对2003-2007年有首次诊断胃粘膜异型增生并有后续随访活检或切除标本的病例151人。首次诊断异型增生时的平均年龄为60.3（33-85岁）,男女比为2.02：1。异型增生位于胃窦部者115人（76.2%）,胃底/体者36人（23.8%）。45%（68/151）患者首次异型增生诊断为低级别；随访>6个月的病例中,78.8%（26/33）退缩（随访6-54月,平均31.0月）,12.1%（4/33）持续（随访6-63月,平均35.3月）,9.1%（3/33）进展（2例,分别随访15,43个月）。83人（55%）首次异型增生诊断为高级别病变,其中59人行粘膜切除或手术切除,24人活检随访。61.4%（51/83）的病例在随后的切除标本或活检中诊断为癌,其中98%（50/51）的病例为诊断后3个月内手术,1例随访39个月后进展为癌；16.9%（14/83）病变持续（随访1-47月,平均15.7月）,21.7%（18/83）病变退缩为低级别异型增生（随访1-37月,平均11.3月）。对20名患者的83例标本进行进一步的免疫组化研究。粘液免疫表型在10例退缩病人中为胃肠混合型（5例）,小肠型（2例）或胃型（1例）。2人首次异型增生诊断为高级别者,在随访过程中退缩为低级别异型增生,其粘蛋白免疫表型分别为小肠型（1例）和肠型（1例）。6例病变持续的病人中,3例低级别异型增生为小肠型（2例）和胃肠混合型（1例）,其中1例小肠型在随访46个月后转变为胃型；3例高级别异型增生分别为胃型（1例）、胃肠混合型（1例）和小肠型（1例）。4例进展的病例中,3例表型从首次活检的小肠型（2例）或胃肠混合型（1例）转变为胃型。p53过表达在退缩、持续和进展的三组病例中表达率分别为20%（2/10）,16.7%（1/6）和50%（2/4）；AMACR阳性率在三组中分别为分别为20%（2/10）,33.3%（2/6）和75%（3/4）;MUC6异位表达率分别为30%（3/10）、33.3%（2/6）和50%（2/4）。结论（1）胃粘膜肠化可分为两大类：1)不伴不典型增生的肠化,包括简单肠化和增生性肠化,是最常见的肠化形式；2)伴不典型增生的肠化,即不典型增生性肠化。（2）本研究首次报道了不典型增生性肠化在慢性萎缩性胃炎病人中的患病率为2.9%,与异型增生相似（3.8%）。不典型增生性肠化在胃底/体分布比例增加,杯状细胞数量明显减少,具有与异型增生相似的分子生物学改变,如p53和AMACR,但表达率低于异型增生。因此,不典型增生性肠化可能是肠化恶变过程中先于传统异型增生的癌变早期阶段,对于这部分病例应采取与低级别异型增生一样的随访策略,但该结论还需随访资料进一步证实。（3）中国人群胃粘膜上皮异型增生的患病率比西方国家略高（3.8%vs.0.5-3.75%）,但远低于之前人们的预期。低级别异型增生近一半病例可退缩,约10-15%在随访中进展为高级别病变,应对其进行定期随访；高级别异型增生伴发浸润癌或短期内进展为浸润癌的比例显着增加（61.4%）,应给予积极的治疗或密切随访。（4）联合检测p53过表达、表面上皮和小凹Ki-67增殖指数的增高、MUC6的异位表达和AAMCR有助于胃粘膜上皮异型增生的诊断。（5）根据MUC5AC,MUC6, MUC2和CD10免疫组化结果得出的四种粘蛋白免疫表型中,胃肠混合型是一种不稳定的过渡状态,可进一步分化成熟为小肠型,或发展为不成熟的胃型或肠型,后两者,尤其是胃型癌变的风险增加。
李姝[7]（2012）在《FXR在脱氧胆酸诱导胃粘膜肠上皮化生中的作用》文中研究指明我国是胃癌高发国家,决定胃癌患者预后的关键在于早期诊断和治疗。早期胃癌和癌前病变首先引起胃粘膜小凹形态及微血管形态的微小改变。放大内镜、色素内镜及窄带光谱技术的应用使早期胃癌及癌前病变的诊断成为可能。胃癌中以肠型胃癌为主,作为与肠型胃癌密切相关的癌前病变,胃粘膜肠上皮化生越来越受到重视。Cdx2是肠化生的重要调节因子,甚至可能是始动因子,MUC2同为肠特异性基因,位于Cdx2基因下游,受Cdx2基因调控。含有胆汁酸的胃十二指肠反流引起的胃粘膜慢性炎症和继而发生的胃粘膜肠化生是胃癌发生的高危因素之一。FXR的研究提示,FXR在消化道肿瘤和癌前病变的发生中也起到自身独特的作用。胆汁酸和FXR对于胃癌和胃粘膜肠化生的作用机制需要进一步深入研究。第一部分窄带成像技术与色素放大内镜在早期胃癌及其癌前病变的应用研究目的：探讨窄带成像技术（NBI）与色素放大内镜在早期胃癌及其癌前病变的应用价值。方法：收集白光内镜下发现162例患者的188处胃粘膜可疑病灶,随机分为两组：NBI+靛胭脂（IC）组和NBI+肾上腺素（EP）组,依次采用白光内镜、NBI和IC/EP放大内镜的步骤进行观察,评价各种检查方法中病变轮廓、腺管开口形态以及浅表毛细血管形态的清晰度；对病变的腺管开口和毛细血管进行分型,并取活检进行病理学检查；分别评价两组NBI放大与靛胭脂/肾上腺素放大内镜对癌前病变和早癌的诊断价值并将两者进行比较；比较两组不同染色方法与胃癌检出率的关系。结果：（1）NBI+IC和NBI+EP两组在重度异型增生和胃癌的检出率方面,在统计学方面无显着性差异（χ2=0.631,P>0.05）。（2）在观察病变轮廓的清晰度方面,NBI与靛胭脂/肾上腺素放大内镜相似（P分别为0.447和0.528）,但二者均优于白光内镜（P值均<0.001）。（3）在观察病变粘膜腺管开口的清晰度方面,NBI放大内镜最清晰,靛胭脂/肾上腺素放大内镜次之,二者均优于白光内镜（P值均<0.001）。（4）在观察病变浅表毛细血管结构形态的清晰度方面,NBI+IC组中NBI放大明显优于白光放大内镜和靛胭脂色素放大内镜（P值均<0.001）。NBI+EP组中肾上腺素放大评分最高,其次为NBI放大内镜,但两者无统计学差异（P=0.101）；但二者均明显优于白光内镜（P值分别为0.000和0.000）（5）将病变粘膜腺管开口形态与病理组织学结果对比,发现NBI+IC和NBI+EP两组胃粘膜炎症主要表现为Ⅰ、Ⅱ型腺管开口,萎缩主要表现为Ⅲ型腺管开口,肠上皮化生主要表现为Ⅲ、Ⅳ型,异型增生主要表现为Ⅳ型（少数为Ⅲ型）腺管开口,早癌主要表现为Ⅳ和Ⅴ型开口。（6）将病变粘膜毛细血管形态与病理组织学结果对比,发现两组胃粘膜炎症、萎缩和肠上皮化生的毛细血管形态主要表现为Ⅰ、Ⅱ型,异型增生主要表现为Ⅱ型（少数表现为Ⅲ型）,早癌的毛细血管形态主要表现为Ⅱ和Ⅲ型。（7）NBI+IC组NBI放大与靛胭脂放大内镜比较,对癌前病变诊断的准确性、敏感性、特异性方面,差异无统计学意义（χ2=3.273,P>0.05；χ2=2.057,P>0.10；χ2=1.373,P>0.10）；NBI+EP组NBI放大与肾上腺素放大内镜比较,对癌前病变诊断的准确性、敏感性、特异性差异无统计学意义（χ2=1.353,P>0.25；χ2=1.153,P>0.50；χ2=0.259,P>0.75）。（8）NBI+IC组NBI放大内镜与靛胭脂色素放大内镜比较,对胃癌诊断的准确性、敏感性、特异性方面,差异无统计学意义（χ2=1.348,P>0.25；χ2=1.222,P>0.50；χ2=0.686,P>0.50,见表14）。NBI+EP组NBI放大与肾上腺素放大内镜比较,对胃癌诊断的准确性、敏感性、特异性方面,差异无统计学意义（χ2=0.443,P>0.75；χ2=1.091,P>0.50；χ2=0.123,P>0.75）。结论：（1）NBI和靛胭脂放大内镜能清晰显示病变轮廓和准确识别病变的腺管开口形态和浅表毛细血管形态改变,对可疑病变活检具有较高的指导意义；（2）NBI操作简便,可作为色素内镜的补充性内镜检查手段,应用前景良好；（3）肾上腺素的“微血管增强效应”有助于早期胃癌病变的微血管形态清晰观察,对早癌的诊断具有良好价值。第二部分FXR在脱氧胆酸诱导胃粘膜肠上皮化生中的作用目的：研究FXR在胆汁酸导致胃粘膜肠上皮化生发生中的作用机制。方法：人胃粘膜上皮细胞（GES-1）为对象,应用MTT法研究不同浓度的脱氧胆酸（DCA）作用不同时间对GES-1细胞增殖的作用；应用Real-time PCR和Western Blot方法,研究脱氧胆酸（DCA）对GES-1细胞表达肠上皮化生关键基因Cdx2及其下游基因MUC2的作用,应用FXR激动剂GW4064和拮抗剂Guggulsterone后,FXR、Cdx2和MUC2的表达情况。结果：（1）在低浓度范围内,DCA促进GES-1细胞增殖,并且这种增殖率的升高呈浓度依赖性（P<0.05）；在高浓度范围,GES-1的生长受到抑制,增殖率下降。在作用时间方面,DCA短时间（6h）作用细胞增殖率最高,长时间（48h）时细胞增殖率最低,有统计学差异（P<0.05）。（2）GES-1细胞中FXR、Cdx2和MUC2mRNA和蛋白表达,随DCA的浓度增高呈浓度依赖性增高。DCA浓度400μmol/L时表达最强,差异有统计学意义（P<0.05）;FXR和Cdx2的mRNA和蛋白表达均在6h时最高,MUC2的mRNA和蛋白表达稍“滞后”于以上两者,12h时表达最强,差异均有统计学意义（P<0.05）。（3） DCA400μmol/L+GW4064组FXR、Cdx2和MUC2的mRNA和蛋白表达显着增高,差异有统计学意义（P<0.05）；而DCA400μmol/L+Guggulsterone的三者的mRNA和蛋白组表达显着减低,差异有统计学意义（P<0.05）。结论：（1）短时间、低浓度的脱氧胆酸（DCA）对GES-1细胞起促进增殖作用,而长对间、高浓度DCA抑制GES-1细胞增殖（2）DCA可诱导GES-1细胞的肠上皮化生关键基因Cdx2及其下游基因的表达,提示DCA在胃粘膜肠化生的发生发展过程中具有重要作用；（3）DCA可通过核受体FXR调控Cdx2及其下游相关基因表达,说明FXR可能是胆汁酸调控胃粘膜肠化生的途径之一,为胃粘膜肠化生的发病机制提供新的思路,对于进一步的胃粘膜异型增生甚至癌变可能具有深入研究的价值。
张晶[8]（2012）在《消化内镜及肿瘤相关蛋白Galectin-3和P27对早期胃癌及癌前病变诊治作用的研究》文中研究指明目的：胃癌是世界上癌症致死的第二大病因。全球每年约有8.7万新增胃癌病例。该病的发病率存在显着的地域性，在东亚很高，而在欧洲、北美及非洲却很低。中国人的胃癌发病率仅低于韩国和日本。胃癌的预后与诊断的阶段关系十分密切。早期胃癌（early gastric cancer，EGC）患者的五年生存率超过90%，而晚期胃癌患者的预后却很差。因此，胃癌的早期诊断对于取得良好的预后至关重要。然而，由于大多数EGC患者没有特异性症状，将其与良性胃病变如胃炎鉴别是非常困难的。在许多国家中，EGC的诊断率仅为10%20%，而在我国EGC病人检出所占比例更低，文献报道仅为4％10％，且检出后多同进展期胃癌一样进行外科胃大部切除根治术及淋巴结清扫术。如何提高我国EGC的检出率、选择创伤最小且疗效等同外科手术的合理治疗，以改善胃癌患者预后及生活质量是当务之急。内镜结合病理仍是至今确诊胃癌的金标准，但很多癌前病变及EGC的内镜下改变相当细微，常规内镜检查容易漏诊，随着内窥镜成像技术的发展，某些内窥镜成像模式，如窄带成像（narrow-band imaging，NBI）内窥镜技术，已被用于对EGC的诊断。尽管有文献报道这一内窥镜成像模式能够通过增强形象化而提高EGC和癌前病变的诊断率，但关于将窄带成像与常规的内窥镜技术进行比较的研究尚少。分子生物学技术的发展给胃癌的早期诊断提供了有力的依据，有些肿瘤相关蛋白在癌前病变及EGC时出现明显变化，检测这些指标结合内镜检查有助于癌前病变及EGC的检出，可用于筛查高危人群并为临床综合诊断提供证据。在我们以往的研究中发现，用免疫组化方法检测到的Galectin-3蛋白表达从正常胃粘膜组到进展期胃癌组呈递增趋势，P27蛋白则呈递减趋势，两者表达正好相反，且在正常胃粘膜组织及癌前病变组织中表达与早期癌组织中表达都具有显着差异。本研究进一步加大病例数量，并应用RT--PCR方法从基因水平检测两者的表达情况，为寻求诊断EGC的有效指标提供更多的依据。胃癌治疗的关键是彻底切除病灶以及有可能转移的淋巴结。以往EGC治疗同进展期胃癌一样采用外科根治术及淋巴结清扫术，或胃局部切除术及节段切除术,还有留幽门及迷走神经功能的部分切除术，但都需切除部分胃，有较高的并发症发生率及死亡率，若术后病理发现有更深层的侵犯或切缘阳性时，还需再次手术。术后生活质量似进展期胃癌。EGC的治疗目标应当是在保证疗效的基础上将损伤降到最低以提高术后生活质量。近年来由于内镜技术的进步及治疗器械的开发，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜粘膜下剥离术（endoscopic submucosaI dissectjon，ESD）内镜技术应用于临床治疗EGC及癌前病变，该技术由于保留了消化道的完整性，显着提高了生活质量，在不手术的情况下获得完整的组织病理标本，也有助于临床选择正确的后续治疗，避免不必要的胃切除手术。尽管这种治疗方法有着外科手术无法比拟的优点，但关于EGC的内镜下粘膜切除治疗和外科剖腹手术治疗进行对比的临床研究较少。本研究的目的就是探讨在癌前病变及EGC阶段，放大窄带成像内镜下改变及Galectin-3及P27在胃癌进展中的变化，揭示其在EGC及癌前病变诊断中的价值，将内镜下粘膜切除术与外科手术治疗早期胃癌进行多角度对比分析，为寻找早期胃癌及癌前病变简便敏感、安全可行的诊治方法提供理论依据。本研究共分三部分第一部分运用放大窄带成像内窥镜诊断早期胃癌及癌前病变的研究第二部分Galectin-3及P27表达在胃癌进展中的意义第三部分内镜下粘膜切除术与外科手术治疗胃早期癌的多角度比较研究方法1、常规内镜下疑诊早期胃癌或癌前病变患者526例，经内镜切除或手术切除的组织标本病理确诊为早期胃癌或癌前病变122名，年龄最小16岁，最长94岁（包括83名男性和39名女性），平均年龄为63.5±14.1岁。122名患者均接受了包括常规内窥镜、放大NBI和放大色素内镜在内的检查，检查过程中对影像的质量进行了评价，并且分析了各种内镜模式下病变的形态、胃小凹分型及毛细血管形式。在组织切片中如果出现胃部恶性上皮肿瘤和高级别上皮内瘤变，在病理学上即视为阳性，用于对内窥镜诊断的准确性进行评价。2、采用免疫组织化学（S-P）方法及RT-PCR方法检测在正常胃粘膜组织40例、癌前病变组织50例、早期胃癌56例、进展期胃癌46例的Galectin-3、P27蛋白及mRNA表达情况。入组标准：（1）正常胃粘膜组：既往无胃肿瘤病史，内镜下见粘膜光滑，无凹陷及异常隆起，颜色正常，有光泽。（2）癌前病变：经内镜下活组织检查病理回报为癌前病变，再经内镜下粘膜切除或剥离术后病理证实除外癌变者。（3）早期胃癌组：1)内镜下病理诊断为癌，限期手术病例。2)经内镜下粘膜切除术或外科手术后组织切片病理证实为病变局限于黏膜或黏膜下层者，无论有无淋巴结转移。（4）进展期胃癌组：1)内镜下病理诊断为癌限期手术病例。2)外科手术后病理证实为病变突破黏膜下层者。排除标准：（1）既往恶性肿瘤病史者。（2）急诊手术者。（3）术前发现远处转移、周围脏器浸润者。（4）妊娠期、危重症及不能接受手术治疗者。（5）出凝血时异常者。3、回顾81例早期胃癌接受内镜下粘膜切除术及外科剖腹手术患者的临床和手术资料其中内镜下粘膜切除44例,外科剖腹手术37例，并比较两组的手术时间、手术费用、住院天数、术中术后并发症、术后随访等结果。结果1、就图像的清晰度而言，放大窄带成像和放大色素内镜在形态学、胃小凹分型及毛细血管形式方面，都要远远地优于传统放大内窥镜（P <0.01），而放大窄带成像在毛细血管形式方面，又要远远地优于放大色素内镜（P <0.01）。在患有高级别上皮内瘤形成的患者当中，检测到IV型、V1型和VI型胃小凹形态的患者分别为14例、43例和17例。在患有早期胃癌的患者中，V1型和VI型胃小凹形态的患者分别为9例和39例。有109例患者发现有不规则的微小血管和血管直径上的变化。对早期胃癌和癌前病变的诊断的准确率、敏感度、特异性、假阳性率和假阴性率分别为，常规内窥镜：68.9%、95.1%、63.1%、24.5%、32.4%，放大窄带成像：93.6%、92.7%、94.5%、5.7%、6.9%，色素内镜：91.3%、88.6%、93.2%、13.2%、21.48%。2、胃癌组织中G alectin-3蛋白阳性表达率为72.6%，在高中、低未分化胃癌中的阳性表达率分别为73.3%和71.4%，两组相比无显着差异性（p>0.05）；在TNM分期Ⅰ＋Ⅱ阳性表达率60.7%，在TNM分期Ⅲ＋Ⅳ阳性表达率80.4%，两组相比有显着差异性（p<0.05）；在有淋巴结转移和无淋巴结转移中阳性表达率分别为94.1%和61.8%,两组相比有显着差异性（p<0.05）；Galectin-3蛋白表达阳性率在正常粘膜组（30.0%）与癌前病变组（44.0%）无显着差异性（p>0.05），但明显低于早期胃癌组（64.3%）（p<0.05）和进展期胃癌组（82.6%）（p<0.01）；Galectin-3蛋白表达阳性率在癌前病变组（44.0%）与早期胃癌组（64.3%）无显着差异性（p>0.05），但明显低于进展期胃癌组（82.6%）（p<0.01）；Galectin-3蛋白表达阳性率在早期胃癌组（64.3%）与进展期胃癌组（82.6%）无显着差异性（p>0.05）。胃癌组织中P27蛋白阳性表达率为35.2%，在高中、低未分化胃癌中的阳性表达率分别为43.3%和23.8%，两组相比无显着差异性（p>0.05）；在TNM分期Ⅰ＋Ⅱ阳性表达率39.3%，在TNM分期Ⅲ＋Ⅳ阳性表达率30.4%，两组相比无显着差异性（p>0.05），在有淋巴结转移和无淋巴结转移中阳性表达率分别为58.8和23.5%，两组相比有显着差异性（p<0.05）。正常粘膜组P27蛋白表达阳性率（85.0%）与癌前病变组（72.0%）相比无显着差异性（p>0.05），但显着高于早期胃癌组（42.6%）和进展期胃癌组（26.0%）（p<0.01）；癌前病变组P27蛋白表达阳性率（72.0%）显着高于早期胃癌组（42.6%）（p<0.05）及进展期胃癌组（26.0%）（p<0.01）；早期胃癌组P27蛋白表达阳性率（42.6%）与进展期胃癌组（26.0%）相比无显着差异性（p>0.05）。Galectin-3的mRNA在正常粘膜组的表达低于癌前病变组与早期胃癌组，癌前病变组与早期胃癌组之间无明显差异，但都明显低于进展期胃癌组；P27的mRNA表达在正常粘膜组，癌前病变组，早期胃癌组和进展期胃癌组中呈递减趋势。Galectin-3和P27的mRNA表达检测结果与其相应蛋白在组织中的表达结果一致。3、早期胃癌粘膜切除术治疗的手术时间、手术费用、住院天数、术后肛门排气时间及自主下床活动时间均少于外科剖腹手术组，具有统计学差异（P<0.05）。术中术后并发症发生率及术后镇痛剂使用率粘膜切除术均低于外科剖腹手术组，具有统计学意义（P<0.05）。术后随访二组暂均未发生残留、局部复发、异时病灶。在麻醉方式、手术入路、脏器损伤情况以及工作能力、静脉药物治疗时间、体力状况等术后生活质量评价上，粘膜切除术治疗明显优于外科手术治疗。结论1、放大窄带成像对于早期胃癌及癌前病变的诊断，要优于常规内窥镜，并且可被用于胃部恶性肿瘤的早期筛查。2、Galectin-3蛋白及mRNA表达的阳性率与胃癌发生发展相关，有可能作为早期胃癌筛查及判断胃癌淋巴结转移评估预后的重要指标；P27蛋白及mRNA表达的阳性率降低与胃癌发生发展相关， P27表达的减少有可能作为早期胃癌筛查及判断胃癌恶性程度、淋巴结转移及评估预后的有效指标。Galectin-3和P27的蛋白及mRNA在胃癌进展中的表达相反，Galectin-3和P27阳性表达在胃癌组织中无明显相关性，但同时检测两者可为胃癌的诊断提供更多的依据。3、内镜粘膜下切除术是治疗早期胃癌安全、可行、微创、有效的方法。
申载薰[9]（2011）在《芪莲舒痞颗粒影响端粒酶活性、端粒长度、DNA含量及NF-κB表达的实验研究》文中提出目的：通过研究芪莲舒痞颗粒对CAG癌前病变大鼠胃黏膜组织端粒酶活性、端粒长度、DNA含量及NF-κB表达的影响,探讨芪莲舒痞颗粒逆转CAG癌前病变的作用机理。方法：采用‘’MNNG+雷尼替丁+乙醇+饥饱失调”的综合方法复制Wistar大鼠CAG癌前病变模型,按体重随机分为正常组、模型组、芪莲舒痞大、中、小剂量组和胃复春阳性对照组,分别给予药物干预后观察：免疫组化、TRAP-ELISA法检测端粒酶活性、端粒长度及NF-κB的表达,用流式细胞仪检测DNA含量。结果：①胃黏膜病理变化：造模各组大鼠胃黏膜炎症、萎缩、肠上皮化生、异型增生发生例数与正常组比较,均显着增加（P<0.01或P<0.05）；与模型组相比,QLSP大、中剂量组胃黏膜炎症发生例数均显着减少（P<0.01或P<0.05）, QLSP大剂量组萎缩、肠上皮化生的发生例数显着减少（P<0.05）；药物干预各组间异型增生的发生例数无统计学差异。②胃黏膜端粒长度：正常组为20.01±1.40bp,模型组13.32±1.62bp,胃复春组16.91±1.88bp,QLSP大、中、小剂量组分别为19.27±1.94bp、17.91±1.63bp、16.23±2.16bp。经统计学分析,模型组、胃复春组、QLSP中、小剂量组端粒长度较正常组明显缩短（P<0.01）；经胃复春、QLSP治疗后,端粒长度较模型组均明显增长（P<0.01）。与胃复春组比较,QLSP大剂量组端粒长度显着增长（P<0.01）,QLSP中、小剂量组则无明显差异。③胃黏膜端粒酶活性比较：正常组端粒酶阳性率为0（0/20）,模型组为66.7%（10/15）,胃复春组为33.3%（5/15）,QLSP大、中、小剂量组分别为0（0/15）、26.7%（4/15）、33.3%（5/15）。经统计学分析,模型组、胃复春组、QLSP中小剂量组端粒酶活性与正常组比较明显增强（P<0.01或P<0.05）；QLSP大剂量组端粒酶活性较模型组明显降低,差异有统计学意义（P<0.05）。QLSP中剂量组端粒酶阳性率较胃复春组下降,但无统计学差异。④DNA含量比较：正常组为11.49±2.65μg,模型组36.48±4.81μg,胃复春组26.39±5.85μg,QLSP大、中、小剂量组分别为16.99±4.62μg、20.37±4.70μg、28.41±4.53μg。经统计学分析,模型组、胃复春组、QLSP大、中、小剂量组DNA含量较正常组明显增加（P<0.01）；经胃复春、QLSP治疗后,DNA含量较模型组明显减少（P<0.01）。与胃复春组比较,QLSP大、中剂量组DNA含量显着减少（P<0.01）,QLSP小剂量组则无明显差异。⑤胃黏膜NF-κB的表达：正常组阳性表达率为0（0/20）,模型组为80%（12/15）,胃复春组为33.3%（5/15）,QLSP大、中、小剂量组分别为26.7%（4/15）、40%（6/15）、60%（9/15）。经统计学分析,模型组、胃复春组、QLSP大、中、小剂量组胃黏膜NF-KB表达阳性表达率较正常组显着升高（P<0.01或P<0.05）；胃复春组和QLSP大剂量组胃黏膜NF-κB表达阳性表达率较模型组显着下降（P<0.01或P<0.05）；胃复春组、QLSP各剂量组胃黏膜NF-KB表达阳性表达率未见明显差异。结论：实验结果表明芪莲舒痞方能有效逆转CAG癌前病变,从而证明运脾益肾、化瘀解毒是治疗CAG癌前病变的有效方法。芪莲舒痞颗粒的作用机理可能与其抑制CAG癌前病变大鼠胃黏膜组织端粒长度的缩短,抑制端粒酶的活性及DNA含量的增加,降低DNA多倍体的比例,抑制NF-κB的表达等有关。芪莲舒痞颗粒可能从多个环节、多个靶点阻断和逆转胃黏膜癌前病变。
李岩[10]（2010）在《中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜组织细胞凋亡的影响》文中研究指明慢性萎缩性胃炎是由多种因素所致的消化系统常见病,尤其是胃窦萎缩性胃炎与胃癌关系密切[1,2],所以又称为胃癌前状态性疾病。胃癌前病变系一病理学概念,是指胃粘膜上皮不典型增生（异型增生、上皮内瘤变）。不典型增生分为轻度（低级别）、重度（高级别）二级,异型增生（上皮内瘤变）是重要的胃癌癌前病变。2006年中国慢性胃炎共识意见中指出“小肠型和完全性肠化亚型无明显癌前病变的意义,临床实践显示单从肠化亚型的病理形态学难以作出胃癌危险性的预测,而且十多年来,从大肠型肠化发展成胃癌的报道较为少见。所以,胃癌前病变的真正病理学特征性变化是异型增生（或称上皮内瘤）。”所以,针对慢性萎缩性胃炎伴不典型增生的研究,对于胃癌的二级预防具有更加重要的意义。目的:中药治疗慢性萎缩性胃炎伴不典型增生有着较为理想的疗效,而且大量研究表明慢性萎缩性胃炎伴不典型增生以脾虚、血瘀为主要中医临床证型。我们采用热盐水合并化学药物刺激的方法复制了慢性萎缩性胃炎伴不典型增生的大鼠模型,应用益气化瘀、健脾益气、活血化瘀中药及西药维霉素预防和治疗给药,探讨不同组方中药对慢性萎缩性胃炎伴不典型增生大鼠胃粘膜形态、组织学改变的影响,以其探讨不同组方中药的作用机制,及它们之间的相互关系。材料与方法:1.采用化学药物刺激的方法复制了复制了慢性萎缩性胃炎癌前病变动物模型及分组治疗。普通级,健康Wister大鼠120只,雌雄各半,体重160±5 g,将大鼠随机分为11组,分别为正常组、造模组、健脾益气方药预防组、活血化瘀方药预防组、健脾化瘀方药预防组、西药预防组、造模空白组、健脾益气方药治疗组、活血化瘀方药治疗组、健脾化瘀方药治疗组、西药治疗组。除正常组10只外,其余各组均11只。150g/L、55℃热盐水,10ml·Kg-1·d-1 ,灌胃;2%水杨酸溶液10ml·Kg-1·d-1 ,灌胃;均为1次/d;20mmol/L脱氧胆酸钠溶液,自由饮用;配以饥饱失常处理,即2d饱食,1d禁食。按上述方法造模12周。健脾益气方药预防组、活血化瘀方药预防组、健脾化瘀方药预防组均同时灌服中药制剂6g/kg、4g/kg、8g/kg,西药预防组同时灌服灌服西药维酶素1g/kg,连续给药12周,12周后模型组、健脾益气方药预防组、活血化瘀方药预防组、健脾化瘀方药预防组、西药预防组处死大鼠取材处理。造模空白组、健脾益气方药治疗组、活血化瘀方药治疗组、健脾化瘀方药治疗组、西药治疗组开始分别给予双蒸水（3ml/只）、中药制剂、西药维霉素,剂量同上,满24周后,处死全部大鼠,取材处理。2.观察了大鼠模型胃粘膜病理形态变化。3.用免疫组化的方法检测胃粘膜组织bcl-2的表达的变化,用流式细胞仪检测胃组织中活性氧（ROS）、Ca2+含量的变化,用酶标仪检测胃组织中Caspase-3表达的变化。结果:1.造模对照组异型增生发病率100%,要高于健脾益气预防组、活血化淤预防组、健脾化淤预防组、西药预防组不典型增生发生率（71.4%、66.6%、12.5%、62.5%）,且中药及西药预防组不典型增生病例多发生在轻度不典型增生,健脾益气预防组、活血化淤预防组、健脾化淤预防组、西药组轻度不典型增生发生率分别为分别为80%、50%、100%、60%,而病理对照组全部为中、重度不典型增生。健脾益气预防组、活血化瘀预防组、健脾化瘀预防组与西药预防组之间比较无显着性差异（P>0.05）。健脾化瘀中药组中有87.5%都未发病,要好于其他几组,但是统计学处理时与其他几组无显着差异,考虑系例数较少造成的。在治疗给药过程中,造模空白组大鼠胃粘膜不典型增生经12周的正常饲养,病理损伤无改善,经中药及维酶素连续12周的灌胃治疗,胃粘膜不典型增生发生率明显低于造模对照组（P<0.05）,且治疗组病变程度均较轻,各组多为轻度不典型增生（62.5%、55.6%、100%、50%）,而造模对照组中、重度不典型增生发病率为100%,中药治疗各组及维酶素组间无显着性差异（P>0.05）。健脾化淤治疗组中有75%都已经正常,要高于其他各组,但在统计学处理时与其他几组比较无显着性差异,考虑系样本数量较小造成的。2. BCL-2基因在正常胃粘膜、轻、中、重度不典型增生中,其表达率随病变加重逐级增高。在正常胃粘膜中,Bcl-2阳性率为12.5%,在造模组及造模空白组中,中、重度不典型增生的发生率均为100%,Bcl-2的阳性率分别为90%、87.5%,经各组方中药和西药预防、治疗给药后,随着不典型增生程度的下降,Bcl-2表达的阳性率亦在下降,在预防给药组,健脾、化瘀、健脾化瘀、西药组的不典型增生率分别为71.4%、66.6%、12.5%、62.5%,且多集中在轻度不典型增生（80%、50%、100%、60%）,与之相伴的Bcl-2表达阳性率也下降（57.1%、55.5%、12.5%、50%）。在治疗给药组,健脾、化瘀、健脾化瘀、西药组的不典型增生发生率分别为（88.8%、90%、25%、75%）,轻度不典型增生的发生率为62.5%、55.6%、100%、50%,与之相应的Bcl-2表达阳性率分别为55.5%、60%、25%、50%。而且无论是预防给药还是治疗给药,中药各组及维酶素组,BCL-2基因的表达均较造模组及造模空白组减少。而且无论是预防给药还是治疗给药,健脾化瘀组领的疗效要好于益气健脾和活血化瘀。3.造模组及造模空白组大鼠胃粘膜细胞中的Caspase– 3明显减少,与正常组比较有显着差异（P﹤0.05）,在预防组中,健脾化瘀组、健脾益气组、活血化瘀组及西药组均可以使Caspase– 3的表达增加,与造模组比较有显着差异（P﹤0.05）,健脾化瘀组要好于其他组,而健脾益气组、活血化瘀组、西药组之间没有显着差异（P﹥0.05）。在治疗组中,健脾化瘀组、健脾益气组、活血化瘀组及西药组也均可以使Caspase– 3的表达增加,与造模空白组比较有显着差异（P﹤0.05）,健脾化瘀组要好于其他组,而健脾益气组、活血化瘀组、西药组之间没有显着差异（P﹥0.05）。4.模型组大鼠ROS及Ca2+含量明显下降,与空白对照组之间有显着差异（P﹤0.05）,而无论是预防给药,还是治疗给药,中药组和西药组均可以提高ROS及Ca2+含量,与造模组大鼠之间有显着性差异（P﹤0.05）,无论是预防给药还是治疗给药,健脾化瘀组、西药组之间的疗效无差别（P﹥0.05）,两组与正常组之间亦无显着性差异（P﹥0.05）,而两组与健脾组、化瘀组比较有显着性差异（P﹤0.05）,前者的疗效要好于后者,健脾组与化瘀组比较无显着性差异（P﹥0.05）。通过结果,我们不难发现,随着不典型增生程度的下降,ROS及Ca2+含量均出现相应的减少。在正常胃粘膜中ROS及Ca2+的含量最多,在造模组及造模空白组中,中、重度不典型增生的发生率为100%,而相应的ROS及Ca2+的含量也降至最低。在预防给药和治疗给药过程中,健脾化瘀组的作用要好于健脾益气组和活血化瘀组（P﹤0.05）,而健脾益气组和活血化瘀组无论是预防给药还是治疗给药之间没有显着性差异（P﹥0.05）。结论:无论是预防给药还是治疗给药,健脾化瘀、健脾益气、活血化瘀中药均具有较显着的预防和治疗胃粘膜上皮不典型增生作用。其疗效机理主要是通过调低胃组织中的Bcl-2的基因表达、增加胃组织中活性氧（ROS）、Ca2+的含量,增加胃组织中Caspase-3的表达,在整个细胞凋亡的各个环节产生作用,从而使细胞凋亡增加,减轻细胞增殖状态,达到治疗萎缩性胃炎癌前病变,防止癌变的作用。在这个过程中,在检测的三个环节中,健脾化瘀、健脾、化瘀中药均可以发挥作用,说明在中药治疗萎缩性胃炎癌前病变的过程中具有相同的作用节点。健脾化瘀中药的治疗萎缩性胃炎癌前病变的作用要明显好于其它两种治则的中药,而健脾、化瘀中药之间的治疗作用没有显着差异。
二、胃粘膜癌前病变的分子生物学研究进展（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、胃粘膜癌前病变的分子生物学研究进展（论文提纲范文）
（1）理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的疗效与机制研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 符号说明 |
| 第一部分 文献综述 |
| 综述一 慢性萎缩性胃炎癌前病变中医研究进展 |
| 1 中医病名认识 |
| 2 中医病因病机认识 |
| 3 现代医家辨证论治特点 |
| 4 辨病专方治疗 |
| 5 中成药治疗 |
| 6 外治法 |
| 7 中医药治疗慢性萎缩性胃炎的机制研究 |
| 8 理气活血解毒法 |
| 9 小结 |
| 参考文献 |
| 综述二 慢性萎缩性胃炎癌前病变西医研究进展 |
| 1 病因 |
| 2 治疗 |
| 3 PI3K/AKT通路研究现状 |
| 4 小结 |
| 参考文献 |
| 前言 |
| 第二部分 临床疗效研究 慢性萎缩性胃炎癌前病变临床疗效研究 |
| 1 临床资料 |
| 2 研究内容与方法 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 第三部分 分子机制研究 |
| 一、理气活血解毒法方药治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的网络药理学研究 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 二、理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的机制研究 |
| 1 临床资料 |
| 2 研究内容 |
| 3 研究结果 |
| 4 讨论 |
| 5 结论 |
| 结语 |
| 1 研究结论 |
| 2 不足与展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 附录1 |
| 附录2 |
| 在学期间主要研究成果 |
（2）胃复春防治慢性萎缩性胃炎的效应机制（论文提纲范文）
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 胃复春防治慢性萎缩性胃炎的理论研究 |
| 1 慢性萎缩性胃炎的中医学研究 |
| 1.1 病名 |
| 1.2 病因病机 |
| 1.3 证型分类及其防治 |
| 2 慢性萎缩性胃炎的西医学研究 |
| 2.1 概念及诊断 |
| 2.2 病因病机 |
| 2.3 治疗与预防 |
| 3 胃复春的研究 |
| 3.1 配方组成及功效主治 |
| 3.2 临床应用 |
| 3.3 效应机制 |
| 第二部分 胃复春防治慢性萎缩性胃炎的实验研究 |
| 【实验目的】 |
| 1 材料及试剂 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 药品及试剂 |
| 1.3 主要实验仪器 |
| 2 方法 |
| 2.1 实验动物分组 |
| 2.2 慢性萎缩性胃炎大鼠造模方法及给药方法 |
| 2.3 标本采集和指标检测 |
| 2.4 胃蛋白酶活力(PP)的检测 |
| 2.5 Real-time PCR法检测大鼠胃组织各基因的表达 |
| 2.6 统计方法 |
| 3 结果 |
| 3.1 一般结果 |
| 3.2 进行药物干预前后大鼠存活率比较 |
| 3.3 造模及给药过程中各组大鼠体重变化情况 |
| 3.4 取材时各组脾重:(c±s) |
| 3.5 各组胃组织病理HE染色结果: |
| 3.6 各组胃蛋白酶活力(PP)结果比较:( c ±s) |
| 3.7 各组大鼠胃组织炎性因子TNF-αmRNA、IL-1mRNA的表达 |
| 3.8 各组大鼠胃组织粘膜破坏因子VEGFmRNA、COX-2mRNA的表达: |
| 3.9 各组大鼠胃组织抑癌基因Caspase-3、Caspase-8mRNA的表达: |
| 3.10 各组大鼠胃组织细胞凋亡相关基因Bcl-2mRNA、BaxmRNA的表达: |
| 3.11 各组大鼠胃组织NF-κB2mRNA、IKBKBmRNA的表达: |
| 第三部分 讨论 |
| 1.胃癌发生过程的分子免疫学机制 |
| 2.胃复春对一般情况结果的影响 |
| 3.胃复春对病理结果的影响 |
| 4.胃复春对胃蛋白酶活力的影响 |
| 5.胃复春对TNF-α、IL-1 表达的影响 |
| 6.胃复春对VEGF、COX-2 的影响 |
| 7.胃复春对Caspase-3、Caspase-8、Bcl-2、Bax的影响 |
| 8.胃复春对NF-κB信号通路调控因子NF-κB2、IKBKB的影响 |
| 第四部分 结论 |
| 第五部分 存在的问题与展望 |
| 1.存在的问题 |
| 2.创新点 |
| 3.展望 |
| 参考文献 |
| 综述 慢性萎缩性胃炎的中西医结合治疗进展 |
| 1.西医西药治疗方法 |
| 2.中医中药治疗方法 |
| 3.中西医结合治疗方法 |
| 4.讨论 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 在学期间主要研究成果 |
（3）胃粘膜上皮内瘤变临床病理及危险因素研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 缩略词表 |
| 第一部分 :胃粘膜上皮内瘤变临床病理特点分析 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 分析 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 :胃粘膜上皮内瘤变术前活检与内镜切除术后病理差异的对比 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 分析 |
| 讨论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 :Ki-67、p53、p504s在胃癌前病变及早期胃癌中的表达及意义 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 分析与讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第四部分 :胃粘膜上皮内瘤变临床流行病学危险因素分析 |
| 引言 |
| 材料与方法 |
| 统计分析 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述:胃粘膜上皮内瘤变研究进展 |
| 参考文献 |
| 博士期间撰写文章情况 |
| 致谢 |
（4）中医不同治法对胃癌癌前病变模型大鼠胃粘膜相关基因CDX2、Survivin及PTEN表达的影响（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 缩略词表 |
| 前言 |
| 实验研究 |
| 1 实验材料与仪器 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物和试剂 |
| 1.3 实验仪器与设备 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 分组方法 |
| 2.2 模型制造方法 |
| 2.3 给药方法 |
| 2.4 标本处理及采集 |
| 3 指标检测 |
| 3.1 一般情况 |
| 3.2 胃粘膜的大体观察及病理组织学观察 |
| 3.3 免疫组化法检测CDX2、Survivin及PTEN在胃粘膜的表达 |
| 4 统计学处理 |
| 5 实验结果 |
| 5.1 一般情况 |
| 5.2 实验期间大鼠体重变化 |
| 5.3 实验期间进食量的变化 |
| 5.4 胃粘膜病理变化 |
| 5.5 CDX2、Survivin及PTEN基因的表达情况 |
| 讨论 |
| 1 益气健脾、益气健脾燥湿、益气健脾化瘀分组及其治疗的依据 |
| 2 党参、黄芪、黄连、苍术、当归、莪术为药物组方治疗的依据 |
| 3 CDX2、Survivin及PTEN与胃癌癌前病变的关系 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 综述部分 |
| 1 西医研究进展 |
| 2 中医研究进展 |
| 3 展望 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 研究生期间发表的学术论文 |
（5）GRK6、Connexin26在胃癌中的表达及意义（论文提纲范文）
| 摘要 |
| 英文摘要 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 英汉缩略词对照表 |
| 致谢 |
| 间隙连接蛋白在胃癌发生机制中的相关性研究(综述) |
| 参考文献 |
（6）胃粘膜不典型增生性肠化及异型增生：形态学和分子生物学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 英文缩略词 |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 第一部分 胃粘膜不典型增生性肠化研究 |
| 一、 实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 第二部分 胃粘膜上皮异型增生研究 |
| 一、实验材料 |
| 二、实验方法 |
| 实验结果 |
| 第一部分 胃粘膜不典型增生性肠化研究 |
| 一、 入组病例及形态学分组 |
| 二、临床特征 |
| 三、形态学特点 |
| 四、组织化学亚型 |
| 五、粘蛋白免疫表型 |
| 六、分子生物学评价 |
| 第二部分 胃粘膜上皮异型增生研究 |
| 一、 入组病例及临床病理特征 |
| 二、粘蛋白免疫表型 |
| 三、分子生物学标记 |
| 讨论 |
| 小结 |
| 参考文献 |
| 综述一 胃上皮内瘤变分类及形态学探讨 |
| 参考文献 |
| 综述二 不伴经典异型增生的消化道上皮癌前病变 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 本研究基金项目支持 |
（7）FXR在脱氧胆酸诱导胃粘膜肠上皮化生中的作用（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 符号说明 |
| 前言 |
| 研究现状、成果 |
| 研究目的、方法 |
| 一、窄带成像技术与色素放大内镜在早期胃癌及其癌前病变的应用研究 |
| 1.1 对象和方法 |
| 1.1.1 研究对象 |
| 1.1.2 实验器材 |
| 1.1.3 定义和分级 |
| 1.1.4 方法 |
| 1.1.5 统计学分析 |
| 1.2 结果 |
| 1.2.1 NBI+IC和NBI+EP两组重度异型增生及胃癌检出率 |
| 1.2.2 NBI+IC和NBI+EP两组中NBI与白光内镜、相应色素内镜对观察癌变轮廓清晰度的比较 |
| 1.2.3 NBI+IC和NBI+EP两组中NBI放大与白光内镜放大、相应色素放大内镜下观察病变粘膜腺管开口形态的清晰度比较 |
| 1.2.4 NBI+IC和NBI+EP两组中NBI放大与白光放大、相应色素放大内镜下观察病变粘膜浅表毛细血管形态的清晰度比较 |
| 1.2.5 NBI+IC和NBI+EP组NBI放大和相应色素放大内镜下病变粘膜腺管开口形态与病理组织学结果对比 |
| 1.2.6 NBI+IC和NBI+EP组NBI放大和相应色素放大内镜下病变毛细血管形态与病理组织学结果对比 |
| 1.2.7 NBI放大内镜与相应色素放大内镜对NBI+IC和NBI+EP两组的癌前病变诊断的比较 |
| 1.2.8 NBI放大内镜与相应色素放大内镜对NBI+IC和NBI+EP两组的胃癌诊断的比较 |
| 1.3 讨论 |
| 1.4 小结 |
| 二、FXR在脱氧胆酸诱导胃粘膜肠上皮化生中的作用 |
| 2.1 脱氧胆酸(DCA)对GES-1细胞增殖作用的研究 |
| 2.1.1 对象和方法 |
| 2.1.2 结果 |
| 2.2 脱氧胆酸(DCA)诱导GES-1细胞表达Cdx2 |
| 2.2.1 对象和方法 |
| 2.2.2 结果 |
| 2.3 脱氧胆酸(DCA)通过FXR对肠上皮化生标志基因Cdx2及MUC2表达的调控 |
| 2.3.1 对象和方法 |
| 2.3.2 结果 |
| 2.4 讨论 |
| 2.4.1 胆汁酸概述 |
| 2.4.2 胆汁酸与肠化生 |
| 2.4.3 Cdx2与肠化生 |
| 2.4.4 MUC2与肠化生 |
| 2.4.5 FXR |
| 2.4.6 本实验意义 |
| 2.5 小结 |
| 全文结论 |
| 论文创新点 |
| 参考文献 |
| 发表论文和参加科研情况说明 |
| 附录 |
| 综述 |
| 窄带成像技术结合放大内镜在消化道早癌和癌前病变中的应用 |
| 综述一 参考文献 |
| 胆汁酸及其核受体FXR在消化道肿瘤中的致癌作用进展 |
| 综述二 参考文献 |
| 致谢 |
（8）消化内镜及肿瘤相关蛋白Galectin-3和P27对早期胃癌及癌前病变诊治作用的研究（论文提纲范文）
| 目录 |
| 摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 第一部分 运用放大窄带成像内窥镜诊断早期胃癌及癌前病变的研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第二部分 Galectin-3 及 P27 表达在胃癌进展中的意义 |
| 材料 |
| 方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 第三部分 内镜下粘膜切除术与外科手术治疗胃早期癌的多角度比较研究 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
（9）芪莲舒痞颗粒影响端粒酶活性、端粒长度、DNA含量及NF-κB表达的实验研究（论文提纲范文）
| 提要 |
| Abstract |
| 引言 |
| 实验研究 |
| 实验一 芪莲舒痞颗粒对端粒酶活性、端粒长度的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 造模药物 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 造模方法 |
| 2.2 实验分组 |
| 2.3 给药方法 |
| 2.4 取材方法 |
| 2.5 检测指标及检测方法 |
| 2.6 统计学处理方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 各组大鼠整体情况 |
| 3.2 各组大鼠胃组织变化 |
| 3.3 QLSP颗粒对大鼠端粒长度的影响 |
| 3.4 QLSP颗粒对大鼠端粒酶活性的影响 |
| 4 实验结论 |
| 实验二 芪莲舒痞颗粒对DNA含量的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 造模药物 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 造模方法 |
| 2.2 实验分组 |
| 2.3 给药方法 |
| 2.4 取材方法 |
| 2.5 检测指标及检测方法 |
| 2.6 统计学处理方法 |
| 3 实验结果 |
| 4 实验结论 |
| 实验三 芪莲舒痞颗粒对核转录因子(NF-κB)的影响 |
| 1 实验材料 |
| 1.1 实验动物 |
| 1.2 实验药物 |
| 1.3 造模药物 |
| 1.4 实验仪器 |
| 1.5 主要试剂 |
| 2 实验方法 |
| 2.1 造模方法 |
| 2.2 实验分组 |
| 2.3 给药方法 |
| 2.4 取材方法 |
| 2.5 检测指标及检测方法 |
| 2.6 统计学处理方法 |
| 3 实验结果 |
| 3.1 免疫组化检测NF-κB定性表达结果 |
| 3.2 Western blotting检测结果 |
| 4 实验结论 |
| 讨论 |
| 1 慢性萎缩性胃炎的概念 |
| 2 历代医家对痞满的认识 |
| 2.1 《黄帝内经》对痞满的认识 |
| 2.2 《伤寒论》对痞满的认识 |
| 2.3 《诸病源候论》对痞满的认识 |
| 2.4 金元医家对痞满的认识 |
| 2.5 明清医家对痞满的认识 |
| 3 痞满的病因病机 |
| 3.1 中医对痞满病因的认识 |
| 3.2 对痞满病机的认识 |
| 3.3 对痞满临床表现的认识 |
| 4 现代研究对慢性萎缩性胃炎的认识 |
| 4.1 现代研究对病因的认识 |
| 4.2 现代研究对发病机制的认识 |
| 4.3 西医治疗CAG癌前病变的现状 |
| 4.4 西医治疗CAG癌前病变存在的不足 |
| 4.5 国内外研究动态 |
| 5 CAG癌前病变的中医治疗 |
| 6 芪莲舒痞方的方解及组方特点 |
| 6.1 处方组成 |
| 6.2 方解 |
| 6.3 药物的文献研究 |
| 6.4 现代药理研究 |
| 7 芪莲舒痞颗粒逆转CAG癌前病变的作用机理探讨 |
| 7.1 芪莲舒痞颗粒对端粒长度、端粒酶活性的影响 |
| 7.2 芪莲舒痞颗粒对NF-κB的影响 |
| 7.3 芪莲舒痞颗粒对DNA含量的影响 |
| 结语 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 附录 |
| 致谢 |
| 查新报告 |
| 个人简历 |
| 详细摘要 |
（10）中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜组织细胞凋亡的影响（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 文献综述 |
| 正文 |
| 实验一 中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠的胃粘膜形态、组织学影响 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 统计学处理 |
| 5 结果 |
| 6 讨论 |
| 7 小结 |
| 实验二 中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜细胞Bcl-2 表达的影响 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 统计学处理 |
| 5 结果 |
| 6 讨论 |
| 7 小结 |
| 实验三 中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜细胞Caspase-3 表达的影响 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 统计学处理 |
| 5 实验结果 |
| 6 讨论 |
| 7 小结 |
| 实验四 中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜细胞ROS、Ga2+表达的影响 |
| 1 前言 |
| 2 实验材料 |
| 3 实验方法 |
| 4 统计学处理 |
| 5 结果 |
| 6 讨论 |
| 7 小结 |
| 综合讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简历 |
| 附图 |
四、胃粘膜癌前病变的分子生物学研究进展（论文参考文献）
- [1]理气活血解毒法治疗慢性萎缩性胃炎癌前病变的疗效与机制研究[D]. 黄佳钦. 北京中医药大学, 2020(04)
- [2]胃复春防治慢性萎缩性胃炎的效应机制[D]. 林玲. 山东中医药大学, 2019(05)
- [3]胃粘膜上皮内瘤变临床病理及危险因素研究[D]. 余艳秋. 南京医科大学, 2017(01)
- [4]中医不同治法对胃癌癌前病变模型大鼠胃粘膜相关基因CDX2、Survivin及PTEN表达的影响[D]. 李小军. 甘肃中医药大学, 2016(08)
- [5]GRK6、Connexin26在胃癌中的表达及意义[D]. 刘杨洋. 西南医科大学, 2016(04)
- [6]胃粘膜不典型增生性肠化及异型增生：形态学和分子生物学研究[D]. 李媛. 北京协和医学院, 2012(12)
- [7]FXR在脱氧胆酸诱导胃粘膜肠上皮化生中的作用[D]. 李姝. 天津医科大学, 2012(01)
- [8]消化内镜及肿瘤相关蛋白Galectin-3和P27对早期胃癌及癌前病变诊治作用的研究[D]. 张晶. 大连医科大学, 2012(11)
- [9]芪莲舒痞颗粒影响端粒酶活性、端粒长度、DNA含量及NF-κB表达的实验研究[D]. 申载薰. 山东中医药大学, 2011(12)
- [10]中药不同组方对胃癌前病变模型大鼠胃粘膜组织细胞凋亡的影响[D]. 李岩. 辽宁中医药大学, 2010(04)